Les variantes génétiques de l'ACE2 humaine sont reconnues différemment par le SARS-CoV-2

Des scientifiques de l'Université du Wisconsin-Madison révèlent que les variantes génétiques des récepteurs de l'angiotensine 2 humaine (ACE2) peuvent avoir une reconnaissance altérée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), l'agent causal de la maladie à coronavirus 2019 (COVID) -19) pandémie. L'étude est actuellement disponible sur le bioRxiv* serveur de pré-impression.

La propagation rapide du SRAS-CoV-2 mortel a fait peser un lourd fardeau sur la santé publique mondiale. La transmission et l'infectivité d'homme à homme du SRAS-CoV-2 dépendent principalement de l'interaction entre le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe virale et ACE2, un récepteur exprimé sur les cellules épithéliales qui tapissent les voies respiratoires humaines. Par conséquent, toute recherche déchiffrant la variabilité de l'interaction pic-ACE2 dans la population humaine est de première importance en termes de développement de thérapies ou de vaccins appropriés pour contenir la progression de la pandémie COVID-19.

Conception de l'étude actuelle

Dans la présente étude, les scientifiques ont tenté de déterminer si la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 reconnaît différemment les variants mononucléotidiques du récepteur ACE2 humain. Pour répondre à cette question, ils ont effectué un balayage mutationnel profond pour évaluer comment plus de 3 500 substitutions d'acides aminés dans le domaine de la peptidase extracellulaire du récepteur ACE2 peuvent influencer l'interaction avec la protéine de pointe virale. À partir des données de balayage, ils ont trouvé de nombreux nouveaux résidus ACE2 qui ont un impact sur le modèle de liaison du pic et ont identifié plus de 100 variants mononucléotidiques d'ACE2 susceptibles d'être reconnus différentiellement par la protéine virale.

Observations importantes

Précisément, les scientifiques ont identifié 597 emplacements dans le domaine extracellulaire de l’ACE2 contenant 3 571 substitutions d’acides aminés. Parmi ces substitutions, 68% étaient associées à une efficacité de liaison de pointe réduite, et 4% étaient associées à une efficacité de liaison de pointe accrue. Environ 28% de la substitution n'a eu aucun effet statistiquement significatif sur l'interaction pic-ACE2. Fait intéressant, ils ont observé que ces substitutions d'acides aminés comprenaient 84% de tous les variants mononucléotidiques faux-sens ACE2 identifiés dans la population humaine. Un total de 165 variants d'ACE2 ont été identifiés dans l'étude actuelle. La majorité de ces variantes étaient éloignées de l'interface spike-ACE2, indiquant que l'interaction spike-ACE2 peut être modulée par des mutations ACE2 distales de l'interface de liaison de pointe.

Mutagenèse à grande échelle du domaine peptidase d'ACE2. (a) Analyse de la façon dont les substitutions d'acides aminés à travers les positions 18-615 affectent la liaison de la protéine de pointe SARS-CoV-2. Le graphique quantifie l'importance de chaque site en prenant la moyenne de la valeur absolue de tous les effets de mutation observés sur ce site. La ligne grise représente la valeur absolue moyenne de l'effet de mutation et la ligne bleue montre la moyenne mobile pour mettre en évidence les régions générales de ACE2 qui sont importantes pour la liaison. Les repères structurels clés sont mis en évidence avec des régions ombrées sur toute la longueur de la séquence. (b) Cartes thermiques d'effet de mutation pour trois régions différentes de ACE2. Le rouge indique des mutations qui augmentent la liaison du pic ACE2; le bleu indique une liaison réduite. Dans l'ensemble, nous observons les effets de 3571 substitutions d'acides aminés à travers 597 positions dans le domaine peptidase d'ACE2. (c) L'effet de mutation absolu moyen mis en correspondance avec la structure ACE2 tridimensionnelle (PDB ID: 6LZG). Les résidus près de l'interface du pic sont importants pour la liaison, en plus de nombreux sites situés sur le lobe distal du domaine protéique. (d) La région la plus importante de la structure ACE2 est composée d'un amas serré de résidus situé à plus de 30 Â de l'interface de pointe.

Mutagenèse à grande échelle du domaine peptidase d'ACE2. (a) Analyse de la façon dont les substitutions d'acides aminés à travers les positions 18-615 affectent la liaison de la protéine de pointe SARS-CoV-2. Le graphique quantifie l'importance de chaque site en prenant la moyenne de la valeur absolue de tous les effets de mutation observés sur ce site. La ligne grise représente la valeur absolue moyenne de l'effet de mutation et la ligne bleue montre la moyenne mobile pour mettre en évidence les régions générales de ACE2 qui sont importantes pour la liaison. Les repères structurels clés sont mis en évidence avec des régions ombrées sur toute la longueur de la séquence. (b) Cartes thermiques d'effet de mutation pour trois régions différentes de ACE2. Le rouge indique des mutations qui augmentent la liaison du pic ACE2; le bleu indique une liaison réduite. Dans l’ensemble, nous observons les effets de 3571 substitutions d’acides aminés sur 597 positions dans le domaine peptidase de l’ACE2. (c) L'effet de mutation absolu moyen mis en correspondance avec la structure ACE2 tridimensionnelle (PDB ID: 6LZG). Les résidus près de l'interface du pic sont importants pour la liaison, en plus de nombreux sites situés sur le lobe distal du domaine protéique. (d) La région la plus importante de la structure ACE2 est composée d'un amas serré de résidus situé à plus de 30 Â de l'interface de pointe.

Pour valider l'exactitude des données actuelles de l'étude, les scientifiques ont évalué l'impact de liaison des résidus ACE2 importants précédemment identifiés (S19, Q24, D30, H34, D38, Y41, Q42, Y83 et K353) qui sont présents à l'interface entre le virus. la protéine de pointe et les séquences α-hélicoïdales et β-spires de ACE2. En accord avec les résultats des études précédentes, ils ont observé que ces résidus jouent un rôle essentiel dans la médiation de l'interaction pic-ACE2.

La nouveauté de l'étude est l'identification de résidus ACE2 non reconnus auparavant qui sont cruciaux pour la liaison des pics. Précisément, les scientifiques ont observé que certains résidus adjacents au domaine de liaison au chlorure de l'ACE2 jouent un rôle essentiel dans la modulation de l'interaction pic-ACE2 en modifiant la conformation structurelle de l'ACE2.

En analysant la fréquence allélique de chaque variant ACE2 dans la population générale, le scientifique a estimé qu'environ 320 à 365 de 100 000 individus portent des variants ACE2 qui peuvent réduire la liaison de pointe; tandis que 4 à 12 sur 100 000 individus portent des variants ACE2 qui peuvent augmenter la liaison du pic. Fait intéressant, ils ont observé que la fréquence d'avoir des variantes spécifiques qui modifient la liaison des pointes varie entre les personnes d'origine ancestrale différente. Par exemple, par rapport à la population générale, la population africaine est cinq fois plus susceptible de porter des variantes spécifiques de l'ACE2, telles que p.Met82Ile.

En ce qui concerne le mode d'action des variantes d'ACE2, les scientifiques ont révélé que les variantes avec une efficacité de liaison réduite ont une réduction de trois fois des signaux de liaison maximum par rapport à celle de l'ACE2 de type sauvage. De plus, les variants d'ACE2 identifiés dans l'étude étaient significativement différents de l'ACE2 de type sauvage en termes d'affinité de liaison de pointe, le nombre de récepteurs présents sur la membrane cellulaire et le taux de renouvellement des récepteurs au niveau de la membrane cellulaire.

Collectivement, les résultats de l'étude fournissent un aperçu significatif de la recherche fondamentale sur le SRAS-CoV-2 et ouvrent la voie à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.

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