Lorsqu’un virus envahit un individu, l’immunité innée et adaptative joue un rôle crucial. Les agents pathogènes viraux qui réussissent peuvent contrarier ces voies immunitaires avec des gènes qui inhibent les principaux acteurs du système immunitaire.
La pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est causée par le nouveau coronavirus bêta, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). On sait que le SRAS-CoV-2 antagonise l’induction de l’interféron (protéines de signalisation libérées en réponse à une infection virale). Cependant, comprendre comment le SRAS-CoV-2 antagonise la réponse immunitaire cellulaire n’est pas encore clair.
Lors de l’infection par le SRAS-CoV-2, quels sont les changements qui se produisent à la surface de la cellule hôte? Pour y remédier, une équipe de chercheurs a entrepris une étude explorant les cellules tueuses naturelles (NK) et leur rôle lors d’une infection par le SRAS-CoV-2. L’étude de l’équipe a récemment été publiée sur le bioRxiv * serveur de pré-impression.
En utilisant une approche protéomique, les chercheurs ont analysé systématiquement les changements qui se produisent dans les récepteurs à la surface cellulaire. Ils ont découvert que le SRAS-CoV-2 remodelait la membrane plasmique en régulant à la baisse les ligands immunitaires de surface à cellules multiples.
Les chercheurs ont découvert que la régulation négative par le SRAS-CoV-2 des ligands activateurs de NK (Nectine-1, B7-H6, ULBP2 et MICA) sur la surface des cellules épithéliales pulmonaires infectées par le SRAS-CoV-2; sans effet sur la surface cellulaire MHC-I. De manière surprenante, ils ont également observé que l’activation robuste des cellules NK dépendant des anticorps (ADNKA) était indépendante des anticorps de pointe, bien que les anticorps spécifiques de pointe aient joué un rôle dominant dans la neutralisation du virus.
Les chercheurs ont rapporté que les anticorps spécifiques du pic ne jouaient qu’un rôle mineur dans ADNKA par rapport aux anticorps dirigés contre d’autres protéines virales, notamment ORF3a, membrane et nucléocapside. Dans cette étude, ils ont rapporté que suite à une infection naturelle, les réponses ADNKA sont dominées par des anticorps sans pointe (nucléocapside, membrane et ORF3a). Et les anticorps spécifiques du pic après la vaccination se révèlent être de faibles médiateurs de l’ADNKA.
Les chercheurs ont rapporté que l’ADNKA induit après la vaccination était: 1) concentré uniquement sur le pic, 2) plus faible que l’ADNKA suite à une infection naturelle, et 3) non amplifié par la deuxième dose.
Malgré des niveaux élevés de liaison d’anticorps et une capacité substantielle à activer l’ADCC lorsqu’il est exprimé de manière isolée, le pic peut être une cible ADCC relativement pauvre dans le contexte d’une infection naturelle. «
Les anticorps anti-spike jouent un rôle crucial dans la défense contre l’infection par le SRAS-CoV-2. Le pic est une glycoprotéine transmembranaire présente à la surface du SAR-CoV-2; il se lie au récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) de l’hôte humain, permettant l’entrée virale. La plupart des antiviraux et des vaccins sont conçus pour cibler la structure et la séquence du pic.
Lorsque les virus interfèrent avec la réponse immunitaire cellulaire, ils régulent à la baisse la cytotoxicité médiée par les lymphocytes T CD8 + inhibant le CMH-I. Lorsque cela se produit, les cellules NK prennent le relais. Les cellules NK sont des lymphocytes, avec à la fois des fonctions effectrices de cytotoxicité et de production de cytokines. Ils tuent activement les cellules tumorales ou les cellules infectées par des microbes – discriminant les «cellules cibles» des autres cellules saines et du soi.
On sait que pour limiter l’activation des cellules NK, certains virus ont évolué pour manipuler les niveaux de ligands activant les NK, réduisant ainsi le contrôle du système immunitaire médié par les cellules NK. Ces ligands (tels que MICA, MICB et ULBP2) sont exprimés à la surface des cellules cibles en réponse à un stress, une infection ou une transformation. Cela nécessite une activation médiée par les cellules NK conduisant à la mort de la cellule cible.
Les cellules NK peuvent également fonctionner via une activation NK dépendante des anticorps (ADNKA), ce qui conduit à une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). L’ADCC est une fonction importante du COVID-19 et est fortement induite à la suite d’une infection par le SRAS-CoV-2. Parce que le manque d’ADCC est fortement lié au COVID-19 sévère, les variants du virus peuvent donc évoluer pour échapper aux réponses ADCC ainsi que les réponses neutralisantes. Cela prend en charge un rôle important pour l’ADCC dans la protection contre le COVID-19.
Alors que les glycoprotéines d’entrée virales se trouvent souvent à la surface des cellules infectées et peuvent médier l’ADCC lorsqu’elles sont exprimées seules, d’autres protéines virales peuvent être les principaux médiateurs de l’ADCC pendant l’infection.
En revanche, dans cette étude, les chercheurs ont constaté que le virus ne peut pas contrarier activement l’immunité cellulaire adaptative. Les chercheurs ont démontré que cela est évident à partir 1) de l’absence de régulation négative significative de la surface cellulaire du CMH-I, 2) de l’émergence d’ADNKA avec immunité humorale et 3) de l’incapacité des cellules infectées à se lier aux IgG humaines de donneurs séronégatifs (c.-à-d. virus n’encode pas les récepteurs Fc comme leurres ADNKA).
Compte tenu des observations de cette étude, les chercheurs ont souligné qu’il est significatif que les réponses d’anticorps générées par le vaccin à pointe soient de mauvais inducteurs d’ADNKA. Ils ont recommandé l’ajout d’autres protéines virales (comme la nucléocapside) aux vaccins, ce qui engagerait un plus large éventail de voies effectrices immunitaires. Cette approche pourrait améliorer l’efficacité à la fois contre la transmission virale et la maladie, ce qui donnerait des vaccins plus résistants aux variants viraux contenant des mutations qui diminuent la neutralisation des anticorps, prévoient les chercheurs.
Les chercheurs ont également recommandé d’étudier si les coronavirus échappent à l’immunité innée et adaptative chez leur hôte de chauve-souris d’origine et si cela contribue à leur persistance dans cette espèce.
En conclusion, les chercheurs ont démontré dans cette étude que le SRAS-CoV-2 remodèle le protéome de la membrane plasmique, module plusieurs ligands des cellules NK et inhibe l’activation des cellules NK. Cependant, ils ont rapporté que l’évasion des cellules NK est surmontée par l’activation dépendante des anticorps (ADCC). Ainsi, les chercheurs ont mis en évidence le fait de surmonter l’évasion immunitaire virale grâce aux mécanismes dépendant des anticorps, suggérant qu’en plus de neutraliser le virus, les anticorps anti-SRAS-CoV-2 peuvent aider à l’élimination du virus via l’ADCC
L’étude fait ressortir les multiples protéines autres que le pic qui pourraient être des contributeurs majeurs à l’ADCC lors de l’infection par le SRAS-CoV-2. En outre, il est important de noter que les anticorps monoclonaux anti-spike ne médiatisent que faiblement ADNKA malgré une forte liaison aux cellules infectées.
Les vaccins peuvent être repensés avec l’ajout d’antigènes tels que la nucléocapside, pour recruter des mécanismes effecteurs supplémentaires. Cela peut réduire davantage toute réduction de l’efficacité du vaccin qui peut être causée en raison de la mutation du pic dans de nouvelles variantes. Ces informations ont des implications importantes pour comprendre la progression de la maladie, l’efficacité des vaccins et la conception des vaccins, écrivent les chercheurs.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
Référence du journal:
- CA Fielding, P Sabberwal, JC Williamson, EJD Greenwood, TWM Crozier, W Zelek, J Seow, C Graham, I Huettner, JD Edgeworth, BP Morgan, K Ladell, M Eberl, IR Humphreys, B Merrick, K Doores, SJ Wilson , PJ Lehner, ECY Wang, RJ Stanton. ADNKA surmonte l’inhibition des cellules NK médiée par le SRAS-CoV2 grâce à des anticorps sans pointe. bioRxiv 2021.04.06.438630; doi: https://doi.org/10.1101/2021.04.06.438630, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.04.06.438630v1