Les troubles de la coagulation sanguine peuvent expliquer certains des pires symptômes de COVID-19

L'hypothèse selon laquelle les troubles de la coagulation sanguine peuvent expliquer certains des pires symptômes du COVID-19, y compris l'insuffisance respiratoire et la fibrose pulmonaire, a été suggérée à la mi-avril par des chercheurs brésiliens affiliés à la faculté de médecine de l'Université de São Paulo (FM-USP) via un article accepté pour publication par le Journal de thrombose.

En moins d'un mois, le sujet avait été mis en évidence dans des articles publiés sur les sites Internet de Science et La nature, qui figurent parmi les principales publications scientifiques au monde.

Elnara Negri, chercheuse et pneumologue à l'Hôpital das Clínicas, le complexe hospitalier géré par FM-USP, a été l'un des premiers scientifiques à signaler la « nature thrombotique » de la maladie causée par le nouveau coronavirus (SARS-CoV-2). le plus grand d'Amérique latine – et l'hôpital Sírio-Libanês, un hôpital privé de premier plan également à São Paulo.

« Vers le 25 mars, nous soignions un patient dont la respiration se détériorait rapidement », a expliqué Negri à Agência FAPESP.

« Quand elle a été intubée, j'ai observé que ses poumons étaient faciles à ventiler. Ils n'étaient pas durcis et raides, comme on pouvait s'y attendre chez une personne souffrant de détresse respiratoire aiguë. Peu de temps après, j'ai remarqué que la patiente avait un orteil ischémique. »

Cette dernière condition a été appelée COVID-toe et peut affecter les dix orteils. Elle est causée par l'obstruction des petits vaisseaux sanguins qui font circuler le sang dans les pieds.

Negri a observé un phénomène similaire il y a de nombreuses années chez des patients ayant subi une chirurgie à cœur ouvert avec circulation extracorporelle.

« Autrefois, un appareil était utilisé pour pomper de l'oxygène dans le sang et des caillots se formaient à l'intérieur des vaisseaux sanguins. J'avais déjà vu la maladie et je savais comment la traiter. » elle a dit.

Negri a prescrit de l'héparine, l'un des anticoagulants les plus utilisés dans le monde. En moins de 18 heures, la saturation en oxygène de la patiente s'est améliorée et son orteil rouge en colère a retrouvé une couleur rose saine.

Le même effet a été obtenu avec d'autres patients traités au Sírio-Libanês. « Depuis ce jour, nous avons traité environ 80 patients COVID-19, et jusqu'à présent, aucun d'entre eux n'est décédé. Quatre sont actuellement en soins intensifs (unité de soins intensifs). Les autres sont dans la salle ou ont été libérés. « 

Elnara Negri, chercheuse, pneumologue, Hospital das Clínicas

La plupart des études montrent que les patients COVID-19 sévères nécessitent en moyenne 28 jours de ventilation mécanique, tandis que ceux traités à l'héparine s'améliorent généralement après 10 à 14 jours de soins intensifs.

Un article de Negri et ses collègues décrivant leur expérience clinique avec les 27 premiers patients qui ont été traités avec le protocole développé à Sírio-Libanês est disponible sur medRxiv en version préimprimée (pas encore évaluée par des pairs).

Preuve pathologique

Peu de temps après la première administration réussie d'héparine, Negri a partagé la conclusion avec ses collègues Marisa Dolhnikoff et Paulo Saldiva, pathologistes au FM-USP qui coordonnent les autopsies des patients décédés de COVID-19 à l'hôpital das Clínicas.

En utilisant une technique mini-invasive développée lors d'un projet soutenu par la FAPESP, les pathologistes ont observé des saignements focaux associés à des mini-caillots (microthrombus) dans les petits vaisseaux sanguins des poumons en raison de l'agrégation plaquettaire.

Negri, Dolhnikoff, Saldiva et ses collègues ont récemment écrit au rédacteur en chef du Journal de thrombose et d'hémostase, décrivant leurs conclusions. Intitulé « Preuve pathologique de phénomènes thrombotiques pulmonaires dans le COVID-19 sévère« , c'est le premier article de la littérature scientifique à rapporter ce sujet. Entièrement révisée par des pairs et acceptée pour publication par la revue, l'étude pourrait potentiellement révolutionner le traitement de la maladie.

Changement de paradigme

Le SRAS-CoV-2 n'a pas été le premier coronavirus (CoV) à provoquer une crise de santé publique. L'épidémie mondiale de syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) de 2002-2004 a fait près de 800 morts et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) a tué 850 personnes depuis 2012. Les deux sont des maladies à coronavirus. Aucun n'a atteint le Brésil jusqu'à présent.

« Les patients atteints du SRAS ou du MERS développent une forte réaction inflammatoire dans les poumons, ce qui peut conduire à une condition connue sous le nom de détresse respiratoire aiguë », a déclaré Negri.

« Les alvéoles pulmonaires, les minuscules sacs dans lesquels le dioxyde de carbone est échangé contre de l'oxygène, se remplissent de cellules mortes, de pus et d'autres substances inflammatoires, durcissant le tissu pulmonaire et altérant l'oxygénation de l'organisme. »

COVID-19 est différent, du moins au début, a ajouté Negri. Le SRAS-CoV-2 ne provoque pas d'inflammation sévère des poumons mais provoque une desquamation du tissu épithélial alvéolaire.

« Les cellules épithéliales meurent après avoir été infectées, tombent dans la lumière alvéolaire et laissent la membrane basale exposée », a-t-elle déclaré.

« Le système de défense de l'organisme pense que la région est crue ou ulcérée et suppose qu'il existe un risque d'hémorragie, déclenchant une tempête d'interleukines (protéines qui agissent comme des signaux immunitaires) et ce que nous appelons une «cascade de coagulation». Les plaquettes commencent à s'agglutiner pour former des caillots et « colmater la fuite ». « 

Les caillots bloquent les petits vaisseaux sanguins du poumon et provoquent des micro-infarctus (mort cellulaire ou nécrose tissulaire). Les régions des tissus qui meurent en raison d'un manque d'approvisionnement en sang sont remplacées par du tissu cicatriciel dans un processus appelé fibrose.

De plus, les microthrombi à l'interface alvéolaire-vaisseau sanguin empêchent le passage de l'oxygène vers les artères plus petites.

« Cela explique pourquoi les patients COVID-19 peuvent ne pas avoir de difficultés à respirer même si leur saturation en oxygène est faible. Beaucoup viennent à l'hôpital marcher et parler et doivent très bientôt être intubés », a déclaré Negri.

Si la coagulation intravasculaire n'est pas traitée rapidement, les micro-infarctus et la fibrose ont tendance à se propager dans les poumons. Les bactéries et les champignons opportunistes peuvent infecter les tissus endommagés et provoquer une pneumonie, car le SRAS-CoV-2 entraîne une diminution du nombre de cellules immunitaires (lymphopénie).

Le patient peut développer une détresse respiratoire aiguë à la fin de ce processus.

L'héparine permet d'éviter ce résultat via deux mécanismes. Negri a découvert que le médicament dissout les microthrombus qui empêchent l'oxygène de s'écouler des alvéoles vers les vaisseaux sanguins pulmonaires et contribue à la régénération de l'endothélium vasculaire, la couche de cellules épithéliales qui tapissent l'intérieur des vaisseaux sanguins.

« L'endothélium endommagé est comme une route pleine de nids de poule. Il entrave la circulation du sang et conduit à plus de coagulation. Cela crée un effet boule de neige », a déclaré Negri.

Un troisième mécanisme d'action possible de l'héparine a été décrit par une étude récemment menée à l'Université fédérale de São Paulo (UNIFESP) avec le soutien de la FAPESP. Des expériences in vitro menées par la scientifique biomédicale Helena Bonciani Nader et ses collègues ont montré que l'héparine entraîne une réduction de 70% de l'invasion cellulaire par le SRAS-CoV-2.

« Il peut y avoir un effet antiviral, qui devrait être étudié plus en profondeur. Comme j'aime à le dire, nous changeons de pneus sans arrêter la voiture », a déclaré Negri.

De l'avis de Negri, cependant, de nombreuses vies peuvent avoir été perdues parce que les patients diagnostiqués avec COVID-19 ont été traités dès le départ comme des cas de syndrome respiratoire aigu et placés dans des lits de soins intensifs avec des niveaux d'hydratation inférieurs et une ventilation mécanique plus intense. « Ces deux approches aggravent la condition thrombotique. Nous devons changer le paradigme du traitement », a-t-elle déclaré.

Negri souhaite que l'héparine soit administrée dès que le niveau de saturation en oxygène tombe en dessous de 93%, ce qui peut se produire entre le septième et le dixième jour après l'apparition des symptômes pseudo-grippaux et peut être détecté par un médecin dans une clinique privée ou publique.

« Il est inutile d'acheter le médicament dans une pharmacie et d'avaler une pilule », a-t-elle averti. « Cela n'aura aucun effet thérapeutique et pourrait provoquer des saignements. Il doit être injecté et un médecin doit calculer la bonne dose. »

Il convient de souligner que l'héparine a des effets importants sur divers processus physiologiques et que si le médicament est administré sans surveillance médicale, il peut mettre en danger la vie du patient. L'automédication et la non prise en compte des effets secondaires sont particulièrement dangereuses dans le cas d'un traitement pour COVID-19.

Preuve définitive

Un essai clinique randomisé sera nécessaire pour démontrer l'efficacité thérapeutique de l'héparine chez les patients COVID-19. Cela signifie qu'il doit y avoir deux groupes choisis au hasard avec des caractéristiques similaires, dont un seul reçoit le médicament.

Les résultats pour ce groupe sont ensuite comparés aux résultats pour le groupe n'ayant pas reçu le médicament.

Les chercheurs du FM-USP prévoient de commencer ce projet sous peu, en partenariat avec des collègues de l'Université de Toronto (Canada) et de l'Université d'Amsterdam (Pays-Bas).

Ils n'attendent que l'approbation du Comité d'éthique de l'Hôpital das Clínicas et du Comité national d'éthique de la recherche du Brésil (CONEP).

« L'essai impliquera de donner de l'héparine aux patients qui se présentent à la clinique externe avec de faibles niveaux de saturation en oxygène et de voir si le traitement avec l'anticoagulant peut éviter le besoin de ventilation mécanique », a déclaré Negri.

L'article « Preuve pathologique des phénomènes thrombotiques pulmonaires dans les COVID-19 sévères » de Marisa Dolhnikoff, Amaro Nunes Duarte-Neto, Renata Aparecida de Almeida Monteiro, Luiz Fernando Ferraz da Silva, Ellen Pierre de Oliveira, Paulo Hilário Nascimento Saldiva, Thais Mauad, et Elnara Marcia Negri peuvent être récupérés sur