Les stéroïdes inhalés réduisent les gènes liés au SRAS-CoV-2 dans la MPOC

La maladie pulmonaire chronique appelée BPCO (maladie pulmonaire obstructive chronique) augmente le risque de COVID-19 sévère.

Les corticostéroïdes inhalés (CSI) sont couramment prescrits pour stabiliser la fonction respiratoire chez ces patients, mais le risque associé d'infection bactérienne a découragé certains professionnels de la santé de les utiliser. De plus, in vitro, des études montrent qu'ils ont un effet immunosuppresseur sur les cellules exposées aux virus. Il n'y a aucune preuve pour révéler les effets des CSI sur la sensibilité au COVID-19 ou sur la gravité de l'infection chez les patients atteints de MPOC.

Monothérapie ICS / LABA vs LABA

Une nouvelle étude publiée sur le serveur de pré-impression medRxiv* vise à explorer les effets du traitement par ICS sur l'expression de gènes spécifiques liés à l'infection par le SRAS-CoV-2 dans les cellules épithéliales bronchiques dans une conception interventionnelle prospective. On sait que la BPCO peut réguler à la hausse l'expression de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE2) dans les poumons humains. Cependant, in vitro, des études montrent que l'ICS réduit l'expression d'ACE2. Des études d'observation ont montré que dans l'asthme et la BPCO, l'utilisation de l'ICS réduit la concentration d'ARNm d'ACE2 dans les expectorations.

La liaison de la protéine de pointe de coronavirus (rouge) à un récepteur ACE2 (bleu) sur une cellule humaine conduit à la pénétration du virus dans la cellule, comme illustré en arrière-plan. Crédit d'image: Juan Gaertner / Shutterstock

La liaison de la protéine de pointe de coronavirus (rouge) à un récepteur ACE2 (bleu) sur une cellule humaine conduit à la pénétration du virus dans la cellule, comme illustré en arrière-plan. Crédit d'image: Juan Gaertner / Shutterstock

Dans l'étude DISARM, les chercheurs ont randomisé 68 volontaires atteints de BPCO légère à très sévère pour recevoir soit l'ICS avec un bêta-agoniste à longue durée d'action (LABA) soit le LABA seul. La plupart étaient des hommes et le degré d'obstruction des voies respiratoires variait de modéré à sévère.

Les schémas thérapeutiques des deux groupes comprenaient du formotérol / budésonide 12/400 μg deux fois par jour ou du salmétérol / propionate de fluticasone 25/250 μg deux fois par jour), pour le premier groupe, et du formotérol 12 μg deux fois par jour pour le second. Une bronchoscopie a été réalisée pour obtenir des échantillons de cellules épithéliales bronchiques du 6e à 8e génération de bronches. Ils ont ensuite effectué un séquençage de l'ARN pour déterminer l'expression génique dans tout le transcriptome.

ICS pourrait réguler à la baisse l'expression ACE2

Ils ont constaté qu'au départ, il n'y avait pas de différence perceptible dans l'expression génique entre les deux groupes. L'expression de l'ACE2 diminuait avec l'âge, mais augmentait chez les fumeurs. Cependant, les volontaires ayant reçu du formotérol et du budésonide par rapport au formotérol seul avaient une expression plus faible du gène ACE2, qui est le récepteur du virus SARS-CoV-2 à l'origine du COVID-19, et du gène de la protéase cellulaire humaine ADAM17. Le seul sous-groupe LABA a montré une expression significativement accrue de ces gènes. Le sous-groupe qui a reçu le traitement salmétérol / fluticasone n'a montré aucun changement significatif par rapport aux niveaux de base.

Cependant, par rapport aux sous-groupes BALA uniquement, les deux groupes de thérapie combinée ont montré une expression plus faible de l'ACE2, tandis que l'expression d'ADAM17 était plus faible avec le sous-groupe formotérol / budésonide. Cela indique que ICS supprime la transcription de ces gènes, affirment les chercheurs.

Une recherche à l'échelle du transcriptome montre que les gènes qui sont régulés à la hausse par le traitement BALA uniquement sont supprimés par la combinaison de la thérapie ICS / LABA et vice versa. Cependant, les deux sous-groupes ICS / LABA ont montré la même tendance dans les effets d'expression génique.

Gènes ACE2 / ADAM17 liés aux gènes d'immunité innée

On dit que les gènes sont co-exprimés si leurs niveaux de transcription sont corrélés. Cela peut permettre d'étudier des gènes actifs en même temps pour leur fonction biologique. Les chercheurs ont examiné les gènes exprimés simultanément avec des gènes importants liés au SRAS-CoV-2 avant le traitement. Ils ont découvert que ces gènes sont exprimés en synchronie avec les gènes de la réponse immunitaire innée, en particulier ceux qui appartiennent à l'interféron de type I (IFN-1) et aux voies antivirales.

Alors que la régulation à la baisse de l'ACE2 devrait avoir un effet protecteur en réduisant la sensibilité des cellules hôtes au SRAS-CoV-2, cette molécule est également un composant contre-régulateur essentiel du système rénine-angiotensine-aldostérone. Sa carence peut donc provoquer des lésions pulmonaires aiguës médiées par l'angiotensine-II / AT1.

Gènes co-exprimés également régulés à la baisse par ICS

L'étude montre également que les gènes qui sont co-exprimés avec les gènes clés dans l'infection par le SRAS-CoV-2 sont également co-réprimés par ICS. Cela inclut les gènes liés à l'immunité innée et aux réponses antivirales, qui ont également montré une régulation négative significative avec la thérapie ICS.

ACE2 s'est avéré être un gène potentiel stimulé par l'interféron (ISG) dans les cellules épithéliales. Les résultats de la présente étude le soutiennent. Par exemple, l'expression du gène du capteur viral était bien corrélée avec l'expression du gène ACE2, y compris de nombreux gènes qui font partie de la voie IFN-1. La voie IFN-1 est essentielle pour déclencher une réponse précoce à une infection virale par une cellule. Il déclenche l'expression d'ISG et favorise un état antiviral chez l'hôte. Il induit également des cytokines inflammatoires. L'ACE2 peut prévenir l'inflammation pulmonaire par l'angiotensine II / AT1 après une infection virale, dans son rôle d'ISG.

Deuxièmement, les changements dans l'expression ACE2 sont fortement associés aux changements dans d'autres ISG. Une autre découverte était que la plupart des gènes de réponse immunitaire innée étaient en corrélation avec l'expression du gène ADAM17. Cela pourrait signifier que ces gènes ont une voie commune de transcription, qui est affectée par ICS.

Une réponse IFN précoce limite les infections virales et les lésions pulmonaires, tandis qu'une réponse IFN retardée ou non régulée provoque une inflammation sévère et des lésions pulmonaires. Les patients atteints de MPOC sont déjà sujets à une réponse réduite à l'IFN-1 après une infection virale, et donc un traitement par IFN administré tôt pourrait réduire leurs risques de COVID-19 sévère. L'ICS peut affecter la voie IFN-1 dans l'épithélium des voies respiratoires.

ADAM17 induit également l'excrétion de l'ectodomaine ACE2 pour produire de l'ACE2 soluble, en présence de la protéine de pointe virale. Il induit également l'excrétion du récepteur IL-6 pour déclencher la voie de trans-signalisation IL-6.

Implications

Les chercheurs ont souligné que pour la première fois, cette étude montre que la thérapie ICS affecte des gènes importants dans la voie du SRAS-CoV-2.

Ils disent: «Leur relation avec d'importants gènes de réponse antivirale peut avoir des implications critiques sur la sensibilité au SRAS-CoV-2 ou la gravité du COVID-19 dans cette population vulnérable.»

Ils sont donc d'accord avec le consensus international selon lequel la CSI devrait être poursuivie chez les patients atteints de MPOC si cela est cliniquement indiqué autrement, pour obtenir un contrôle optimal des symptômes et réduire le risque d'aggravation de la maladie.

*Avis important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.

Vous pourriez également aimer...