Les statines sélectives peuvent réduire l'entrée des cellules du SRAS-CoV-2 et inhiber l'infection

Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère actuel (SRAS-CoV-2), à l'origine de la pandémie de COVID-19, n'a pas trouvé son équivalent grâce à un vaccin ou un antiviral efficace. Cependant, plusieurs facteurs de risque ont été identifiés, dont l'obésité. Les statines sont une classe de médicaments souvent utilisés pour contrôler les niveaux élevés de cholestérol dans l'obésité. Maintenant, une étude publiée sur le serveur de préimpression medRxiv* en juillet 2020, les statines n'aggravent pas le risque d'infection au COVID-19 et peuvent avoir un léger effet bénéfique dans certains cas.

Virus SARS-CoV-2 se liant aux récepteurs ACE-2 sur une cellule humaine, stade initial de l'infection COVID-19, illustration conceptuelle en 3D crédit: Kateryna Kon / Shutterstock

Virus SARS-CoV-2 se liant aux récepteurs ACE-2 sur une cellule humaine, stade initial de l'infection COVID-19, illustration conceptuelle en 3D crédit: Kateryna Kon / Shutterstock

Que sont les statines?

Les statines sont le plus souvent prescrites pour réduire le taux de cholestérol et l'inflammation chez les personnes atteintes d'hypercholestérolémie, de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires, y compris les cardiopathies ischémiques et les accidents vasculaires cérébraux. Ils représentent un nombre incroyable d'ordonnances chez 26% de tous les Américains de plus de 40 ans et jusqu'à 40% de tous les patients allemands atteints de diabète de type 2. Ainsi, une proportion considérable de personnes âgées les prennent.

Ce même groupe de population est particulièrement à risque de contracter le SRAS-CoV-2 et de développer une maladie grave suite à une exposition au virus. Une analyse rétrospective antérieure a suggéré que les patients sous COVID-19 qui prennent des statines s'en sortent mieux cliniquement que les autres.

Novel Coronavirus SARS-CoV-2: Cette image au microscope électronique à balayage montre le SARS-CoV-2 (objets ronds en or) émergeant de la surface des cellules cultivées en laboratoire. Crédits: NIAID-RML

SARS-CoV-2 – Micrographie électronique à transmission de particules de virus SARS-CoV-2, isolée d'un patient. Image capturée et rehaussée de couleurs au NIAID Integrated Research Facility (IRF) à Fort Detrick, Maryland. Crédits: NIAID

Les statines agissent en inhibant l'activité de l'enzyme HMG-CoA, un élément crucial de la voie de biosynthèse du cholestérol. Le SRAS-CoV est connu pour dépendre fortement de sa membrane intacte, avec des microdomaines riches en cholestérol, pour se lier efficacement au récepteur de la cellule hôte, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2).

Le SRAS-CoV-2 utilise également le même récepteur, ce qui a suscité la curiosité quant à l'impact possible de ces médicaments sur l'entrée du virus dans la cellule. La présente étude visait à examiner l'effet des statines sur les résultats de COVID-19 ainsi qu'à déterminer leur impact sur l'entrée et la réplication du virus. Les chercheurs ont utilisé des cultures cellulaires et le virus de la stomatite vésiculeuse (VSV) pseudotypé, exprimant la protéine de pointe du SRAS-CoV-2, pour examiner comment l'infectiosité du virus différait après l'exposition aux statines.

Réduction de l'entrée d'alphacoronavirus

Ils ont constaté que l'alphacoronavirus 229E (de faible pathogénicité) présentait une réduction modérée de l'infectiosité à 5 μM de concentration de statine. L'effet le plus significatif a été observé avec la fluvastatine. Ce médicament a pu réduire l'infection de manière dose-dépendante et la CI50 était de 9,8 μM. À toutes les doses testées, la fluvastatine n'a produit aucun signe de toxicité cellulaire, 80% ou plus des cellules restant viables.

Lorsqu'il a été prétraité avec de la fluvastatine à 10 μM, l'entrée du virus a été réduite de cinq fois, mais pas celle des particules virales qui ne peuvent pas se lier à l'ACE2. Les médicaments les plus fréquemment utilisés, la simvastatine, l'atorvastatine, la lovastatine, la pravastatine et la rosuvastatine ont également entraîné des réductions légères mais non significatives du test 229E.

Réduction de l'entrée de bétacoronavirus

La chloroquine a cependant bloqué efficacement l'infection par le SRAS-CoV-2 mais pas par le SRAS-CoV, car ce dernier subit le clivage de la protéine de pointe au niveau de la membrane plasmique plutôt que dans les endosomes. Lorsque la cyclodextrine a été ajoutée pour réduire les taux de cholestérol, l'entrée du SARS-CoV et du SARS-CoV-2 a été réduite, mais pas la pseudoparticule du VSV. Cela offre une explication possible du mécanisme d'action des statines sur l'entrée virale dans les cellules épithéliales respiratoires.

Lorsque la fluvastatine à une dose de 10 μM a été utilisée pour prétraiter les cellules épithéliales respiratoires humaines avant de les exposer à une souche hautement pathogène de SRAS-CoV-2, les scientifiques ont observé une réduction modérée des copies du génome viral. Ainsi, il n'y a pas d'amélioration du risque d'infection au COVID-19 chez les patients sous statines, comme suspecté précédemment. Au lieu de cela, certaines statines peuvent réduire l'entrée virale et l'infection in vitro.

Étude rétrospective: faible HDL chez les patients âgés, mortalité accrue

Les chercheurs ont également effectué une analyse rétrospective de 65 patients COVID-19 gravement malades dans l'unité de soins intensifs (USI), avec 3 chacun sous simvastatine et atorvastatine. Huit d'entre eux avaient des taux de cholestérol de lipoprotéines de haute densité (HDL) bas inférieurs à 20 mg / dL.

L'âge médian des patients était globalement de 63 ans, mais des huit avec un HDL bas, 73 ans. La plupart étaient des hommes. La durée médiane de séjour en soins intensifs était respectivement de 12 et 16 jours. Sept des huit patients à faible HDL sont décédés, mais 14/57 patients restants. Ceux d'une cohorte d'âge correspondant aux résultats dans le groupe à faible HDL.

Un faible HDL a été signalé chez des patients COVID-19 critiques. Puisque les statines augmentent les niveaux de HDL tout en réduisant les niveaux de LDL, leur effet homéostatique lipidique peut contribuer à leur effet bénéfique dans cette infection virale pandémique.

Les implications

Les chercheurs spéculent: « Comme les statines réduisent le LDL et peuvent augmenter les niveaux de HDL, la modulation des statines de l'homéostasie des lipoprotéines sériques peut – en plus des effets immunomodulateurs et d'autres effets encore inconnus – contribuer aux observations précédentes des effets bénéfiques des statines chez les patients. »

Ils notent que, conformément à l'effet bénéfique des statines sur la progression du COVID-19 vers une maladie grave, l'étude a montré une inhibition modérée des coronavirus alpha et bêta-coronavirus in vitro. Cependant, les concentrations de fluvastatine utilisées étaient d'au moins une amplitude supérieure aux niveaux sériques chez le patient type et bien plus que celles susceptibles d'être trouvées dans les voies respiratoires.

En d'autres termes, l'effet inhibiteur direct peut ne pas être observé chez les patients. De plus, les pseudovirus utilisés dans la présente étude n'exprimaient pas la protéase SARS-CoV-2, qui est essentielle pour l'entrée virale.

Au lieu de cela, les statines peuvent rendre la réponse immunitaire plus efficace et réduire ainsi la gravité de l'infection. Il a été observé que les statines ont un effet immunomodulateur sur les neutrophiles chez les patients atteints de pneumonie et d'autres infections. Des recherches supplémentaires sont nécessaires dans les modèles animaux pour savoir comment cela se produit.

Un autre mécanisme suggéré est que la réduction du cholestérol membranaire empêche les interactions normales avec les pointes ACE2.

Dans l'ensemble, ils disent: «Les données cumulatives de cette étude et d'autres études soutiennent fortement que les personnes sous traitement aux statines peuvent continuer le traitement par les statines pendant la pandémie actuelle de SRAS-CoV-2.

*Avis important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.

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