Catégories
Chirurgie esthétique

Les scientifiques découvrent un mécanisme moléculaire clé sous-jacent à différents aspects de la septicémie

La septicémie est une maladie mortelle qui tue des millions de personnes chaque année; il est mal compris et ne fait l'objet d'aucun traitement spécifique. Aujourd'hui, des chercheurs du Tata Memorial Center, en Inde, dirigés par le professeur Dr Indraneel Mittra, ont découvert un important mécanisme moléculaire sous-jacent à différents aspects de la septicémie: la chromatine libérée par les cellules hôtes mourantes après une infection ou une blessure. Les scientifiques ont également proposé une nouvelle stratégie de traitement de la septicémie, qui cible la chromatine acellulaire.

Les scientifiques découvrent un mécanisme moléculaire clé sous-jacent à différents aspects de la septicémie

La septicémie – la réponse immunitaire du corps contre elle – est un problème de santé majeur dans le monde. Il s'agit essentiellement d'une réponse «hyper» -immunitaire du corps à une infection ou à une blessure et se caractérise par une hyperinflammation, une paralysie du système immunitaire, la mort cellulaire, une insuffisance hépatique et rénale, des caillots sanguins et même une hémorragie. On estime que 30 millions de personnes souffrent de septicémie chaque année, dont 20% meurent. Ce taux de mortalité incroyablement élevé, combiné à une mauvaise compréhension de la façon dont se produit la septicémie et au manque de remèdes efficaces, signifie que nous devons améliorer considérablement notre compréhension de l'apparition de la septicémie et concevoir de nouvelles stratégies pour la traiter. Maintenant, dans une nouvelle étude importante, les scientifiques du Centre avancé de traitement, de recherche et d'éducation sur le cancer, Tata Memorial Center en Inde, ont fait des progrès importants vers la conception d'une nouvelle modalité thérapeutique pour la septicémie.

L'ADN dans nos cellules est stocké sous la forme d'unités très compactes appelées «chromatine», qui comprend des complexes de protéines d'histones et d'ADN.

Nous avons précédemment montré que les particules de chromatine libérées des cellules mourantes dans la circulation sanguine – appelées chromatine acellulaire (cfCh) – peuvent s'intégrer dans l'ADN des cellules saines et le perturber, provoquant la mort et l'inflammation des cellules. « 

Prof. Dr. Indraneel Mittra, Tata Memorial Centre, Inde

Dans la dernière étude, les scientifiques ont fait une «hypothèse» selon laquelle la septicémie pourrait être causée par l'intégration de cfCh dans et en perturbant l'ADN des cellules saines; qui, selon le professeur Mittra, « puis les fait mourir et libérer plus de cfCh, provoquant ainsi une sorte de «cascade» terrifiante qui mène à plus de mort de cellules hôtes, conduisant ainsi à état septiquepathologies liées.  » Pour tester cette «hypothèse», les scientifiques ont d'abord préparé des composés qui «inactiveraient» le cfCh, notamment (a) des anticorps anti-histones complexés avec des nanoparticules (CNP) qui ciblent les histones du cfCh; (b) DNase I, qui attaque le composant ADN de cfCh; et l'inactive et (c) une nouvelle combinaison pro-oxydante de resvératrol (un antioxydant végétal) et de cuivre, appelée R-Cu2+, qui dégrade également l'ADN dans cfCh via le milieu des radicaux libres. Simultanément, ils ont induit une septicémie chez la souris en injectant des doses variables d'une endotoxine bactérienne appelée LPS.

Alors qu'ils n'ont injecté que du LPS dans un groupe de souris, ils ont injecté chacun des CNP, DNase I et R-Cu2+ dans les autres groupes. Les scientifiques ont voulu vérifier si les agents inactivateurs de cfCh pouvaient réduire la septicémie / mort causée par le LPS chez la souris. Et pour cela, ils ont spécifiquement examiné les paramètres suivants: niveaux de cfCh dans les espaces extracellulaires des organes et de la circulation, niveaux de «cytokines pro-inflammatoires» (molécules de signalisation qui déclenchent des événements cellulaires liés à l'inflammation), dommages à l'ADN, mort cellulaire, et inflammation du thymus et de la rate (indiquant une défaillance du système immunitaire, signe classique de septicémie) et d'autres organes vitaux (poumons, cerveau, cœur, intestin grêle), lésions hépatiques et rénales, coagulopathie et fibrinolyse, et décès.

Et ce que les scientifiques ont découvert était sans précédent: les trois agents d'inactivation du cfCh étaient efficaces pour améliorer tous les paramètres liés à la septicémie, qui étaient initialement augmentés par le LPS. Les effets sur la survie ont été les plus notables. Lorsque les souris ont reçu des doses potentiellement mortelles de LPS, seules 10% des souris du groupe LPS uniquement ont survécu; cependant, parmi les groupes de traitement, R-CU2+et la DNase I a augmenté le taux de survie de façon drastique, à 50%, tandis que les CNP l'ont augmenté à 30%.

Tous ces résultats ont validé leur hypothèse: l'une des causes de la septicémie est En effet l'intégration de cfCh dans l'ADN des cellules hôtes saines et les dommages subséquents à l'ADN, l'apoptose et l'inflammation, ce qui déclenche un cercle vicieux et une réaction en chaîne d'apoptose et d'inflammation supplémentaires.

Pour vérifier que les agents inactivateurs de cfCh eux-mêmes n'ont pas endommagé l'ADN des cellules saines, les scientifiques ont injecté des CNP, DNase I et R-CU2 + à des souris sans LPS. Le professeur Mittra déclare: «Nous n’avons observé aucun dommage à l’ADN chez ces souris, ce qui confirme nos constatations selon lesquelles ces agents inactivateurs de cfCh ne sont pas toxiques.« 

Le professeur Mittra est encouragé par ces résultats, comme il le dit: «Des études antérieures ont montré une augmentation des taux de cfCh dans le sérum des patients atteints de septicémie. Nos études précédentes ont montré que l'inflammation est causée par l'intégration de cfCh et ses dommages à l'ADN associés. Nos nouvelles découvertes suggèrent que les précédents essais cliniques de médicaments pour traiter la septicémie pourraient avoir échoué parce que les médicaments ont tenté de traiter les symptômes de l'inflammation plutôt que d'attaquer la cause profonde, qui est l'intégration de cfCh dans l'ADN des cellules saines et la perturbation de l'ADN.  »

La promesse de cette étude ne se limite pas à la recherche et au traitement de la septicémie. Le professeur Mittra ajoute: «Notre groupe a également montré précédemment que les effets secondaires toxiques de la chimiothérapie provenaient de cfCh généré par des cellules saines qui sont tuées par les médicaments; cela crée un cercle vicieux similaire de plus de mort cellulaire qui sous-tend la toxicité de la chimiothérapie. « 

Le professeur Mittra conclut«Cette étude a maintenant mis en évidence que la combinaison peu coûteuse« resvératrol + cuivre »est un inactivateur cfcH très efficace. Bien que la présente étude soit une étude préclinique, nous, au Tata Memorial Center, avons commencé des essais cliniques de phase 1 et de phase 2 chez des patients cancéreux sous chimiothérapie sur la base de ces résultats. Un essai proposé sur des patients atteints de septicémie a reçu l'approbation de notre comité d'éthique institutionnel. « 

Le ciblage de cfCh pourrait-il être le début d'une nouvelle ère pour la médecine moléculaire moderne? Seul le temps nous le dira, mais cette étude est certainement un pas dans la bonne direction sur plusieurs fronts.

La source:

Tata Memorial Center, Inde

Référence de la revue:

Mittra, I., et al. (2020) Les particules de chromatine acellulaires libérées par les cellules hôtes mourantes sont les instigateurs mondiaux de la septicémie d'endotoxine chez la souris. PLOS ONE. doi.org/10.1371/journal.pone.0229017.

Laisser un commentaire

Votre adresse de messagerie ne sera pas publiée. Les champs obligatoires sont indiqués avec *