Des chercheurs brésiliens ont réussi à déchiffrer la structure d’une protéine trouvée dans les parasites qui causent des maladies tropicales négligées, ouvrant la voie au développement de nouveaux médicaments. Grâce à cette découverte, il sera possible de rechercher des molécules plus puissantes capables de détruire directement les pathogènes, avec moins d’effets secondaires indésirables pour les patients.
L’étude a détaillé les caractéristiques structurelles de la protéine désoxyhypusine synthase (DHS), trouvée dans Brugia malayi, l’un des parasites transmis par les moustiques qui causent l’éléphantiasis, et Leishmania major, le protozoaire responsable de la leishmaniose cutanée.
L’éléphantiasis, également connue sous le nom de filariose lymphatique, est une infection du système lymphatique qui peut entraîner un gonflement des jambes, des bras et des organes génitaux. Il peut également durcir et épaissir la peau, limiter les mouvements et entraver les activités normales.
La leishmaniose cutanée produit des lésions cutanées des semaines ou des mois après la piqûre d’insecte qui transfère le parasite. Les lésions peuvent persister pendant des années et laisser des cicatrices similaires à celles causées par les brûlures. Plus de 300000 cas ont été notifiés au Brésil entre 2003 et 2018, selon les données du ministère de la Santé.
L’étude est rapportée dans un article publié dans PLOS Maladies tropicales négligées. Les premiers auteurs sont Suélen Silva et Angélica Klippel, doctorantes à l’Université d’État de São Paulo (UNESP) à Araraquara. Silva fait partie du programme de biotechnologie et Klippel est en biotechnologie et biotechnologie appliquées à la pharmacie, avec une bourse de la FAPESP, supervisée par Cleslei Zanelli.
La recherche est menée sous l’égide de l’Institut national des sciences et de la technologie (INCT) pour la chimie médicinale en libre accès hébergé par le Centre de chimie médicinale de l’Université de Campinas (CQMED-UNICAMP). Il reçoit un financement de la FAPESP, et au niveau fédéral du Conseil national pour le développement scientifique et technologique (CNPq) du ministère de la Science et de la Technologie et CAPES, la coordination du ministère de l’Éducation pour l’amélioration du personnel de l’enseignement supérieur.
Le groupe a réalisé deux avancées majeures importantes en matière de DHS: la standardisation d’une plateforme à base de levure pour étudier l’enzyme pour Leishmania majoret l’assemblage tridimensionnel de la molécule trouvée dans le protozoaire de l’éléphantiasis.
L’identification de cette nouvelle cible sera maintenant suivie de recherches supplémentaires pour développer ou trouver des molécules qui inhibent les processus biochimiques médiés par DHS et empêchent la maladie de progresser. Si des inhibiteurs spécifiques sont identifiés comme base du développement de médicaments, il sera possible de réduire ou d’éviter complètement les effets secondaires indésirables des traitements actuels, tels que la fièvre, les nausées et l’insomnie. Dans le cas de l’éléphantiasis, certains médicaments ne sont même pas capables de tuer les vers adultes.
«Au CQMED, nous essayons d’élucider les protéines qui n’ont pas été étudiées en profondeur et de déterminer leur structure cristalline. L’étude a révélé la structure du DHS chez ces parasites pour la première fois. [Brugia and Leishmania], mais nous voulons continuer à étudier quatre autres organismes, dont Plasmodium, qui cause le paludisme « , a déclaré Katlin Massirer, chercheur principal de l’INCT, à Agência FAPESP. Massirer est affilié au Centre de biologie moléculaire et de génie génétique de l’Université de Campinas (CBMEG-UNICAMP).
La cristallographie est un outil essentiel dans la recherche sur la structure tridimensionnelle des protéines. Les scientifiques utilisent cette technique pour analyser les positions des atomes des protéines et leurs interactions, pour comprendre comment ils agissent dans l’organisme humain et pour étudier comment un médicament potentiel devra se lier à une protéine donnée. L’analyse de la structure cristalline permet également de comprendre le fonctionnement de chaque médicament afin d’améliorer son efficacité.
L’étude comprenait la synthèse in vitro de l’enzyme active, la forme sous laquelle le DHS agit sur le parasite, et des tests pour tester son activité tout en criblant les molécules qui pourraient devenir de nouveaux médicaments.
« La structure de la protéine sert de base pour identifier les différences et essayer de trouver un inhibiteur qui s’intégrera dans l’enzyme du parasite sans affecter la protéine similaire trouvée chez l’homme. C’est un grand défi », a déclaré Klippel.
Le progrès
Selon Massirer, il faut en moyenne entre 12 et 15 ans pour rechercher, développer et commercialiser de nouveaux médicaments, mais dans le cas des maladies tropicales négligées (MTN), les délais peuvent être encore plus longs car si peu de recherches sont effectuées sur ces maladies. problèmes. «On pourrait dire que le stade où nous en sommes équivaut à deux ans de ce processus», a-t-elle déclaré.
On estime que les MTN affectent quelque 1,5 milliard de personnes dans plus de 150 pays, principalement dans les régions les plus pauvres du monde. Outre la leishmaniose et l’éléphantiasis, la liste des MTN publiée par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) comprend la maladie de Chagas, la schistosomiase, la dengue et le chikungunya.
Plus de 350 instituts de recherche, organisations de la société civile, entreprises et gouvernements de pays du monde entier se sont inscrits pour célébrer la toute première Journée mondiale des MTN le 30 janvier 2020. La date a été choisie parce que c’était l’anniversaire de la Déclaration de Londres de 2012 sur les MTN, qui ont redoublé d’efforts mondiaux pour éradiquer les MTN.
Les sociétés pharmaceutiques, les donateurs, les pays d’endémie et les ONG se sont engagés à contrôler, éliminer ou éradiquer dix maladies d’ici 2020 et améliorer la vie de plus d’un milliard de personnes. Cependant, tous les objectifs n’ont pas été atteints. Le faible intérêt pour les MTN était l’une des raisons pour lesquelles Klippel a choisi de travailler sur le problème.
Pour mes recherches doctorales, je voulais mettre à profit ma formation de pharmacien et me concentrer sur un domaine négligé, participer à quelque chose d’important mais pas très apprécié. Chaque étape est une victoire. Nous avons construit un outil et nous devons maintenant passer à l’étape suivante. «
Angélica Klippel, doctorante, Université d’État de São Paulo (UNESP), Araraquara
Au CQMED, a expliqué Massirer, la prochaine étape consistera à acquérir du DHS auprès d’autres espèces et en même temps à rechercher des référentiels de molécules au pays et à l’étranger. La recherche progresse plus lentement en raison de la pandémie de COVID-19. «Notre centre permet à des groupes de n’importe où au Brésil de proposer des projets innovants de recherche collaborative par le réseau», a-t-elle déclaré.
La mission de l’institut consiste à favoriser les partenariats entre les chercheurs de différents centres pour étudier les protéines peu étudiées et augmenter l’impact des découvertes.
Le CQMED est une unité de l’Agence brésilienne pour la recherche et l’innovation industrielles (EMBRAPII). Il a été créé avec le soutien de la FAPESP dans le cadre de son programme de partenariat de recherche pour l’innovation technologique (PITE), en coopération avec le Consortium de génomique structurelle (SGC), un réseau collaboratif d’universitaires, de sociétés pharmaceutiques et d’agences de financement travaillant ensemble pour accélérer le développement de médicaments.
La source:
Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo
Référence du journal:
Silva, SF, et al. (2020) Caractéristiques structurelles et développement d’une plateforme de dosage de la désoxyhypusine synthase cible du parasite de Brugia malayi et Leishmania major. PLOS Maladies tropicales négligées. doi.org/10.1371/journal.pntd.0008762.
