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Accueil » Actualités médicales » Les résidus distants modulent l’ouverture conformationnelle dans la protéine de pointe SARS-CoV-2

Les résidus distants modulent l’ouverture conformationnelle dans la protéine de pointe SARS-CoV-2

par Clinique Amberieu
11 décembre 2020
dans Actualités médicales, L'actualité du COVID-19
Temps de lecture : 3min

Le nouveau coronavirus, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a infecté plus de 68,2 millions de personnes dans le monde et a fait plus de 1,56 million de morts. Alors que les vaccins sont développés et administrés aux agents de santé de première ligne, la progression de la conception des médicaments contre cette infection en est encore à ses balbutiements.

La structure du monomère de pointe avec des résidus colorés en fonction de leurs degrés de variabilité sur différentes souches. Crédit d’image: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.07.415596v1.full.pdf

La recherche dans ce contexte se concentre sur le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe du SARS-CoV-2. Un large éventail de protéines de pointe enveloppe le virus, ressemblant à une couronne. Ces protéines de pointe sont la principale machinerie d’infection du virus SARS-CoV-2. Ils se lient aux récepteurs de l’hôte (enzyme de conversion de l’angiotensine 2, ACE2), permettant l’entrée du virus dans l’hôte. Cependant, la pointe est sujette à des mutations qui peuvent conduire à une résistance aux médicaments thérapeutiques.

Comprendre le fonctionnement de la protéine de pointe permettra une conception thérapeutique efficace pour le SRAS-CoV-2 et d’autres épidémies probables de SRAS à l’avenir.

Dhiman Ray, Ly Le et Ioan Andricioaei, du Département de chimie et du Département de physique et d’astronomie de l’Université de Californie, présentent un aperçu de la dynamique RBD avec des résidus physiquement éloignés dans la protéine de pointe, en expliquant l’importance de mutations prédites et sites de liaison allostériques distants pour la thérapeutique. Leur travail a été récemment publié dans un bioRxiv préimpression. *

Cette étude se concentre sur l’effet des résidus distants sur la dynamique de la transition structurelle de la protéine de pointe menant à la conformation RBD-up. Ils présentent cela comme la transition d’ouverture RBD dans la protéine de pointe du SRAS-CoV-2: subissant la vers le bas à haut transition conduisant à la liaison au récepteur ACE2 humain. Si cette liaison est complètement inhibée, il existe un degré plus élevé de barrière contre l’infection, écrivent les auteurs.

Pour identifier les résidus distants qui montrent un mouvement corrélé couplé à la dynamique d’ouverture et de fermeture RBD, les auteurs ont utilisé une nouvelle approche: corréler les angles dièdres du squelette avec la composante indépendante la plus lente, ce qui pourrait identifier un petit nombre de résidus non RBD influençant fortement le changement conformationnel. de la pointe.

En utilisant le profil d’énergie libre de la dynamique RBD, en quantifiant la corrélation des angles de torsion du squelette de la protéine et en étudiant les connexions allostériques en construisant un modèle de réseau dynamique, ils prédisent quelques résidus dans des régions spécifiques de la protéine S qui peuvent jouer un rôle crucial dans la dynamique de la protéine RBD de pointe.

Dans cette étude, les auteurs ont appliqué une analyse des composants indépendants du temps (tICA) et un réseau de connectivité graphique de protéines sur des trajectoires de dynamique moléculaire de tous les atomes. Il peut identifier plusieurs résidus, présentant un couplage à longue distance avec la dynamique d’ouverture RBD. Ils ont identifié que les résidus critiques non-RBD jouent un rôle crucial dans la transition conformationnelle facilitant la liaison pic-récepteur et de l’infection des cellules humaines.

Les anticorps et médicaments à large spectre ne peuvent pas cibler ces résidus. Les auteurs préviennent également que leurs mutations peuvent générer de nouvelles souches de coronavirus avec différents degrés d’infectivité et de virulence, entraînant de futures épidémies. Ils prédisent la mutation D614G la plus omniprésente.

Dans cette étude, les auteurs ont effectué une simulation de dynamique moléculaire et une analyse basée sur la théorie tICA et des graphes pour identifier le rôle des résidus physiquement distants dans la dynamique du domaine de liaison au récepteur dans la protéine de pointe du SRAS-CoV-2.

Du point de vue de l’application thérapeutique immédiate, cette étude ouvre la possibilité de concevoir des inhibiteurs qui se lient aux régions en dehors de la RBD et peuvent prévenir l’infection en gelant la dynamique RBD en appliquant des restrictions stériques sur les résidus distants.

Les adaptations évolutives prises par le virus pour échapper à la réponse immunitaire doivent être bien comprises. Les mutations dans les résidus critiques peuvent modifier l’infectivité et la virulence – modifiant considérablement le cours de la pandémie. Des études permettant une meilleure compréhension de la protéine virale et de son fonctionnement permettront de mieux concevoir les médicaments et de prévenir de futures épidémies.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.

Tags: conformationnelledansdistantsLeslouverturemodulentpointeprotéinerésidusSARSCoV2
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