En 1986, le biochimiste cellulaire Kazumitsu Ueda, actuellement à l’Institut des sciences intégrées des matériaux cellulaires (iCeMS) de l’Université de Kyoto, a découvert qu’une protéine appelée ABCB1 pouvait transporter plusieurs agents chimiothérapeutiques hors de certaines cellules cancéreuses, ce qui les rendait résistantes au traitement. Comment cela est-il resté un mystère au cours des 35 dernières années.
Maintenant, son équipe a publié une critique dans la revue Lettres FEBS, résumant ce qu’ils ont appris après des années de recherche sur cette protéine de transport de cassette de liaison ATP (ABC) et d’autres.
Les protéines de transport ABC sont très similaires d’une espèce à l’autre et ont divers rôles de transport: importer des nutriments dans les cellules, exporter des composés toxiques à l’extérieur d’elles et réguler les concentrations de lipides dans les membranes cellulaires.
ABCB1 est l’une de ces protéines et est responsable de l’exportation de composés toxiques hors de la cellule dans les organes vitaux tels que le cerveau, les testicules et le placenta. Parfois, cependant, il peut également exporter des médicaments chimiothérapeutiques à partir de cellules cancéreuses, ce qui les rend résistantes au traitement. La protéine se trouve à travers la membrane cellulaire, avec une extrémité atteignant dans la cellule et l’autre poussant dans l’espace environnant. Même si les scientifiques connaissent ses rôles et sa structure depuis des années, on ne sait pas exactement comment il fonctionne.
Ueda et son équipe ont cristallisé la protéine ABCB1 avant et après l’exportation d’un composé. Ils ont ensuite effectué des tests aux rayons X pour déterminer les différences entre les deux structures. Ils ont également effectué des analyses en utilisant ABCB1 fusionné avec des protéines fluorescentes pour surveiller les changements de conformation pendant le transport.
Ils ont découvert que les composés destinés à l’exportation accèdent à la cavité d’ABCB1 par une porte dans la partie de la protéine située à l’intérieur de la membrane cellulaire. Le composé repose au sommet de la cavité, où il se fixe aux molécules, déclenchant un changement structurel de la protéine. Ce changement nécessite de l’énergie, qui est dérivée de la molécule porteuse d’énergie adénosine triphosphate (ATP). Lorsque les ions magnésium se lient à l’ATP, la partie d’ABCB1 à l’intérieur de la cellule se replie fermement sur elle-même et s’incline, ce qui fait rétrécir sa cavité puis se fermer. Cela ouvre la porte de sortie de la protéine. L’ATP participe également à la rigidité progressive de ABCB1 de son bas à son sommet, entraînant un mouvement de torsion et de compression qui expulse le composé dans l’espace extracellulaire.
Ce mécanisme est distinct de ceux des autres protéines de transport. Nous espérons que nos travaux faciliteront l’étude d’autres protéines ABC, telles que celles impliquées dans l’homéostasie du cholestérol. «
Kazumitsu Ueda, biochimiste, Institut des sciences intégrées des matériaux cellulaires de l’Université de Kyoto
La source:
Référence du journal:
Kodan, A., et coll. (2020) ABCB1 / MDR1 / P-gp utilise un mécanisme de torsion et de compression dépendant de l’ATP pour exporter des médicaments hydrophobes. Lettres FEBS. doi.org/10.1002/1873-3468.14018.
