Les mutations du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) ont créé plusieurs variantes. Certaines variantes, telles que celles trouvées en Afrique du Sud et au Brésil, ont suscité des inquiétudes quant à leur potentiel à échapper à la réponse immunitaire. Alors que les efforts de vaccination sont en cours, le monde se bat contre la capacité des virus à évoluer sous une pression sélective.
La variante B.1.427 / 429 identifiée pour la première fois en Californie est un excellent exemple des efforts du SARS-CoV-2 pour prolonger sa survie en combinant des variantes mutées pour former un produit plus durable. Une nouvelle étude publiée dans bioRxiv* suggère l’ampleur de la menace des mutations du SRAS-CoV-2 pour la santé publique. Leurs résultats ont montré que la mutation L452R dans B.1427 / 429 et la mutation Y453F dans le variant B.1.298 échappent à l’immunité cellulaire restreinte à l’antigène leucocytaire humain (HLA) et augmentent l’affinité de liaison avec le récepteur viral ACE2.
Évasion immunitaire des mutations de protéines de pointe sur la région NF9
Les chercheurs ont collecté des cellules mononucléées du sang périphérique à partir de neuf échantillons de convalescence avec une exposition préalable au COVID-19 pour étudier comment les mutations du SRAS-CoV-2 pourraient provoquer une résistance à la reconnaissance d’antigène par le biais d’une immunité cellulaire restreinte au HLA. Ils ont concentré leur attention sur le peptide 9-mer dans le RBM appelé NYNYLYRLF (NF9) en raison de recherches antérieures suggérant qu’il s’agit d’un épitope potentiel identifié par le système immunitaire.
Ils ont trouvé CD8+ Cellules T avec marqueurs d’activation régulés à la hausse CD25 et CD137 en réponse à NF9. La présence de NF9 a également augmenté de manière significative CD25+ CD137+ cellules. Sur la base des résultats, l’équipe de recherche suggère que le peptide NF9 est un épitope immunodominant restreint au HLA * 24: 02 identifié par CD8+ Cellules T. La stimulation NF9 a également augmenté la production de cytokines produites à partir de CD8+ Cellules T telles que IFN-γ, TNF-α et IL-2.
L’équipe a ensuite examiné comment les variantes de la région, en particulier les résidus 448-456 dans la protéine de pointe, affectent la reconnaissance de l’antigène. Ils ont collecté 750 243 séquences de génome viral à partir de la base de données publique GISAID et ont trouvé que la substitution L452R était la mutation la plus fréquente – étant présente dans 5 677 séquences. La substitution Y453F était présente dans 1 380 séquences. L’équipe a noté que les deux mutations sont présentes dans les lignées B.1.427 / 429 et B.1.1.298.
En utilisant des simulations de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 avec des dérivés de NF9 ayant la mutation L452R ou Y453F, l’équipe a trouvé les niveaux d’expression d’IFN-γ inférieurs lorsque la mutation Y453F était présente dans la région NF9. Avec L452R, il n’y avait aucune expression d’IFN-γ.
«Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que le peptide NF9, qui est dérivé du RBM de la protéine SARS-CoV-2 S, est un épitope immunodominant de HLA-A24, et deux mutants naturels, L452R et Y453F, échappent au HLA-A24 -une immunité cellulaire restreinte. »
Lors de l’analyse de l’affinité de liaison, ils ont découvert que les mutations N501Y, Y453F et L452R augmentaient la liaison à l’ACE2 humaine. Ils ont également observé que la mutation L452R augmentait l’expression de surface, contrairement aux deux autres mutations. Les résultats suggèrent fortement que le L452R contribue également à la stabilité des protéines.
L’équipe a examiné l’infectivité virale en présence de mutations de protéines de pointe. La mutation N501Y a à peine affecté l’infectiosité, mais les chercheurs ont noté que les mutations L452R augmentaient considérablement l’infectivité par rapport à la protéine de pointe SARS-CoV-2 sans mutations. La mutation Y453F avait une infectivité virale inférieure à celle de la protéine de pointe parente.
Alors que la mutation L452R n’est pas directement sur l’interface de liaison, une analyse plus approfondie a montré que la substitution augmente l’infectiosité du SARS-CoV-2 en augmentant les interactions électrostatiques avec ACE2.
L’infectivité virale accrue de la mutation L452R s’est également traduite par une réplication virale accrue par rapport au SARS-CoV-2 sans mutations.
Au total, les chercheurs ont découvert que la mutation L452R et la mutation Y453F dans B.1.298 sur le domaine de liaison au récepteur du SARS-CoV-2 peuvent échapper à l’immunité cellulaire restreinte au HLA-24. Les mutations ont également renforcé l’affinité pour ACE2. La mutation L452R a également augmenté la stabilité des protéines, l’infection virale dans les cellules hôtes humaines et favorisé la réplication virale dans le corps.
Variantes porteuses de mutations réparties dans le monde entier
L’évasion de l’immunité cellulaire pourrait influencer la façon dont les futurs variants viraux évoluent, suggérant une menace supplémentaire pour la pandémie de coronavirus.
La première mutation L452R a été détectée pour la première fois dans la lignée B.1.39 au Danemark en mars 2020 – bien qu’elle ne se soit pas propagée. D’autre part, des variantes hébergeant le L452R ont également été trouvées en Californie en septembre 2020, se répandant dans tout l’État. Les chercheurs notent que la mutation L452R est de plus en plus en expansion aux États-Unis et constitue une lignée prédominante dans le pays.
La mutation Y453F a été trouvée pour la première fois dans la lignée B.1.1.298, qui a été séquencée pour la première fois au Danemark en avril 2020. La lignée a culminé au Danemark d’octobre à novembre 2020 avant de décliner, la dernière séquence contenant la mutation Y453F trouvée au Danemark le 18 janvier 2021.
Avis important
* bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.