Les mutations génétiques entravent la réponse immunitaire dans le COVID-19 sévère

La pandémie de maladie à coronavirus (COVID-19) se propage depuis neuf mois, infectant plus de 33 millions de personnes dans le monde et faisant plus de 997 000 morts. Au début de la pandémie, les scientifiques ont observé que certaines personnes étaient sujettes à une maladie grave, tandis que d'autres ne développaient que des symptômes légers à modérés. Une poignée de patients ne développent aucun symptôme de la maladie, connue sous le nom de porteurs asymptomatiques.

Désormais, une équipe véritablement internationale de près de 140 chercheurs visait à déterminer pourquoi certaines personnes développent une maladie grave lorsqu'elles sont une fois infectées par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), le virus qui cause la maladie COVID-19.

Étude: Erreurs innées de l'immunité IFN de type I chez des patients atteints d'un COVID-19 potentiellement mortel. Crédit d'image: CI Photos / Shutterstock

Que sont les interférons?

Les interférons (IFN) sont des protéines produites et libérées par les cellules hôtes en réponse à des agents pathogènes dans le corps, notamment des bactéries, des virus, des parasites ou des cellules cancéreuses. Ils agissent comme le pont de communication entre les cellules pour induire les défenses protectrices du système immunitaire pour se débarrasser des agents pathogènes. Une fois qu'ils détectent des envahisseurs étrangers, ils alertent le système immunitaire, déclenchant une réponse immunitaire pour prévenir l'infection.

De plus, les interférons sont un groupe de cytokines aux propriétés antivirales, qui ont été largement étudiées dans la lutte contre le COVID-19. Les chercheurs de cette étude ont précédemment noté des mutations génétiques qui entravent la production et la fonction d'interféron, rendant les gens plus vulnérables aux infections virales. Ces mutations ont été observées chez des personnes atteintes de grippe et l'équipe espérait trouver des mutations similaires chez celles atteintes de COVID-19.

COVID-19 et mutations génétiques

Les chercheurs avaient pour objectif d'analyser des échantillons de 500 patients atteints de COVID-19 sévère en mars. En août, ils comptaient plus de 1 500 patients et en ont maintenant plus de 3 000. Ils ont commencé à analyser les échantillons de patients, découvrant des mutations chez les jeunes et les moins jeunes. L'équipe a constaté que 23 des 659 patients présentaient des erreurs dans les gènes impliqués dans la production d'interférons antiviraux.

Sans ces défenseurs antiviraux compétents et actifs, les patients atteints de COVID-19 ne seraient pas en mesure de combattre l'infection virale, ce qui pourrait entraîner une maladie grave.

L'étude

Pour arriver aux résultats de l'étude, les chercheurs ont testé l'hypothèse spécifique selon laquelle les erreurs innées du récepteur de type péage 3 (TLR3), qui joue un rôle vital dans la reconnaissance des pathogènes et l'activation de l'immunité innée, et l'interféron de type I dépendant de l'IRF7 (IFN -alpha / beta), dont la réponse est une immunité critique contre les virus. Ces réponses sous-tendent la pneumonie à COVID-19 potentiellement mortelle.

L'équipe a examiné trois loci, dont il a été précédemment démontré qu'ils étaient mutés chez des patients atteints de pneumonie grippale potentiellement mortelle – TLR3, le facteur de régulation de l'interféron 7 (IRF7) et le facteur de régulation de l'interféron 9 (IRF9). L'équipe a également examiné d'autres locus mutés chez des patients atteints d'autres maladies virales, à savoir le TICAM1 / TRIF, UNC93B1, TRAF3, TBK1, IRF3 et NEMO / IKBKG dans la voie d'induction de l'IFN de type I dépendant du TLR3, et IFNAR1, IFNAR2, STAT1, et STAT2 dans la voie d'amplification IFN de type I dépendante de l'IRF7 et de l'IRF9.

L'équipe a découvert que des erreurs innées ou des erreurs innées de l'immunité de type I dépendante du TLR3 et de l'IRF3 sous-tendent le COVID-19 critique. Au moins 23 des 659 patients atteints de pneumonie à COVID-19 mettant en jeu le pronostic vital ont des anomalies génétiques connues (six troubles) ou nouvelles (quatre maladies) dans huit locus impliqués dans l'induction et l'amplification des IFN de type I dépendante des TLR3 et IRF7.

« Cette découverte révèle le rôle essentiel du capteur TLR3 d'ARNdb et de l'immunité intrinsèque aux cellules IFN de type I dans le contrôle de l'infection par le SRAS-CoV-2 dans les poumons, conformément à leurs rôles précédemment documentés dans l'immunité pulmonaire au virus de la grippe », expliquent les chercheurs.

Fait intéressant, ces génotypes étaient silencieux ou dormants jusqu'à l'infection par le SRAS-CoV-2. Dans certains cas de COVID-19, par exemple, un déficit en AR IRF7 a été observé chez deux patients, âgés de 49 et 50 ans, et un déficit en AR IFNAR1 a été diagnostiqué chez deux patients âgés de 26 et 38 ans, qui n'avaient aucun antécédent de vie. -infections menaçantes.

Un patient avec un déficit en IRF7 a été testé positif pour plusieurs virus courants, y compris divers virus grippaux A et B.

« Ces défauts génétiques présentent donc une pénétrance incomplète pour la détresse respiratoire grippale et ne se manifestent cliniquement que lors d'une infection par le SARS-CoV-2 plus virulent », a ajouté l'équipe.

Sur la base des résultats de l'étude, publiés dans la revue Science, L'équipe a conclu que des erreurs innées ou des défauts génétiques dans l'immunité IFN de type I dépendante du TLR3 et de l'IRF7 à huit locus. Par conséquent, les résultats suggèrent que les patients qui développent un COVID-19 potentiellement mortel peuvent avoir des anomalies génétiques dans leur système immunitaire, ce qui les rend plus vulnérables aux maladies graves.

L'équipe a suggéré que l'administration d'IFN de type I pourrait être un candidat thérapeutique prometteur chez certains patients, au moins au début de l'infection.

La source:

Référence du journal:

Vous pourriez également aimer...