Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a subi de nombreuses mutations tout au long de la pandémie de coronavirus 2019 (COVID-19), dont beaucoup ont été liées à la fuite immunitaire des anticorps provoqués par une infection naturelle ou la vaccination.
Un nouveau document de recherche publié sur le bioRxiv* Le serveur de pré-impression traite de l’impact de ces mutations sur l’immunité cellulaire adaptative.
Sommaire
Réponses des lymphocytes T dans l’immunité
De nombreux chercheurs ont décrit le rôle des mutations ponctuelles ou groupées dans la protéine de pointe virale sur les réponses immunitaires humorales chez l’hôte. Par exemple, la substitution E484K trouvée dans le variant récent préoccupant (VOC) appelé le variant sud-africain réduit l’efficacité neutralisante des anticorps monoclonaux thérapeutiques et des sérums de convalescence polyclonaux.
Cependant, les cellules T jouent également un rôle crucial dans la réponse immunitaire au virus, en particulier dans les virus respiratoires comme la grippe, conférant une large gamme d’immunité à différents sous-types du vaccin. Dans l’infection par le SRAS-CoV-2, les réponses des lymphocytes T se produisent à travers le génome du virus.
De telles réponses cellulaires sont peut-être essentielles à des résultats favorables lors d’une infection aiguë ainsi que chez les individus dont l’immunité humorale est affaiblie. Les réponses immunitaires médiées par les lymphocytes T effecteurs CD8 + peuvent ne pas être suffisantes pour empêcher l’excrétion virale, mais préviennent une maladie grave et réduisent le risque de transmission, en particulier avec les mutants d’échappement d’anticorps.
Évasion de la reconnaissance des lymphocytes T
Des études antérieures ont montré que les cellules T CD8 + sont facilement éludées dans l’infection par le VIH en raison de la mutation rapide du virus dans l’hôte. Ainsi, quelques semaines après la phase d’infection aiguë, les cellules T ne reconnaissent plus le virus, ce qui facilite l’infection chronique par le VIH.
Cependant, ce scénario est peu probable dans les infections virales respiratoires aiguës. Cependant, avec la grippe, l’émergence de variants de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) du virus, avec des mutations d’échappement, a été décrite. De plus, il a été démontré que la souche grippale A / H3N2 subit des modifications adaptatives à long terme de l’hôte, un épitope reconnu par les CTL étant perdu tous les trois ans depuis sa première détection en 1968.
Détails de l’étude
La pré-impression actuelle décrit une étude de validation de principe dans laquelle des mutations au niveau de résidus communs dans sept épitopes de lymphocytes T immunodominants connus sont testées pour leurs conséquences fonctionnelles.
Parmi ceux-ci, cinq étaient des épitopes de lymphocytes T CD8 + et deux étaient des épitopes de lymphocytes T CD4 +. Leur avidité de liaison a été testée par des tests ELISpot d’interféron (IFN) -y, comparant les peptides de type sauvage et mutants.
Effets variables des mutants sur la reconnaissance des lymphocytes T
« Nous avons constaté que plusieurs variantes entraînaient une perte complète de réactivité aux lignées de cellules T évaluées. «
Les exemples comprenaient les variants Q213K, P13L, P13S, P13T et T362I et P365S des épitopes de cellules T CD8 +.
Inversement, d’autres mutations n’ont laissé aucune marque observable sur la reconnaissance des cellules T, telles que Q9H, T366I, P384L et M177I. Une perte partielle de la reconnaissance des lymphocytes T a été observée avec des mutations telles que T325I, R765L et M177I.
Tuer les cellules B
Les chercheurs ont également exploré l’impact de ces mutations dans les épitopes des cellules T CD8 + sur la capacité de ces cellules à déclencher la destruction des cellules B portant les peptides variants.
Les résultats étaient conformes aux données ELISpot, avec une capacité de destruction nettement réduite des CTL avec le premier ensemble de mutations et une réduction moins significative avec T325I. Comme prévu, ceux qui n’ont montré aucun impact sur la reconnaissance des lymphocytes T ont montré une destruction inchangée des lymphocytes B.
Mécanismes de fuite des lymphocytes T
Les chercheurs soulignent les différentes façons dont les cellules T peuvent être évitées: que ce soit par des différences dans le traitement de l’antigène, ou par leur liaison au complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) approprié pour présentation à la cellule immunitaire pour reconnaissance, ou en interférant avec la reconnaissance du Peptide lié au CMH par le récepteur des lymphocytes T.
Parmi ceux-ci, les chercheurs attribuent la survenue d’une évasion partielle de la reconnaissance des lymphocytes T montrée par certains variants de cette étude à une réduction de la liaison MHC-peptide. Les raisons d’une évasion complète nécessiteront une étude plus approfondie.
Peut-être, pensent-ils, que la mutation T362I pourrait affecter le résidu d’ancrage pour une telle liaison en position 2, qui est la position de cette mutation. Une autre mutation, P365S, est à une position (position 5) qui pourrait avoir un impact sur un résidu qui se lie à la cellule T.
Les trois substitutions de proline P13L, P13S et P13T sont à nouveau en position 5 et peuvent ainsi affecter un résidu essentiel pour le contact des lymphocytes T.
De telles prédictions peuvent expliquer pourquoi ces variants ne réduisent pas les affinités de liaison prédites de l’épitope mutant au CMH, même avec une petite réduction de la concentration inhibitrice prédite de 50% (IC50) pour le virus.
Confirmation de la perte de réponse chez les donneurs en convalescence
Ces découvertes ont été confirmées ex vivo dans des ELISpots conduits avec des donneurs en convalescence, où les peptides variants ont suscité de mauvaises réponses par des lymphocytes T spécifiques. Cela indique que l’étude imite la réponse réelle en faisant circuler les lymphocytes T vers ces épitopes modifiés.
Quelles sont les implications?
Les résultats montrent que certaines, au moins, des nombreuses mutations sur divers sites de reconnaissance des lymphocytes T du SRAS-CoV-2 entraînent une perte de reconnaissance.
Cependant, les chercheurs avertissent que d’autres TCR peuvent fonctionner pour produire des réponses de cellules T de bas niveau aux variantes P365S et T362I, observées chez l’un des quatre donneurs convalescents. Ces variantes ont été associées à l’abolition de la reconnaissance des lymphocytes T dans les tests antérieurs.
Alternativement, l’utilisation de lignées de cellules T à partir d’échantillons prélevés au début de la pandémie indique qu’ils reconnaissent le virus de type sauvage. Le potentiel des CTL à développer de nouvelles matrices TCR signifie qu’ils peuvent surmonter les mutations d’échappement liées au TCR.
Les variants qui interfèrent avec le traitement de l’antigène ou avec la liaison antigène-MHC, par contre, conduisent à une évasion permanente de la reconnaissance des lymphocytes T. De nombreux sites de reconnaissance des CTL sur lesquels des mutants se sont produits et inclus dans la présente étude sont ceux qui sont dominants dans les populations avec une présentation d’antigène restreinte au CMH correspondante.
Si les réponses des lymphocytes T au niveau de ces épitopes dominants devaient être altérées par de tels variants viraux, cela pourrait conduire à une sélection positive significative de ces mutants par la pression d’échappement des lymphocytes T.
« Nos résultats démontrent le potentiel d’évasion des lymphocytes T et soulignent la nécessité d’une surveillance continue des variantes capables d’échapper aux lymphocytes T ainsi qu’à l’immunité humorale.. «
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.