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La pandémie actuelle de COVID-19 est caractérisée par des phénotypes cliniques imprévisibles, la majorité des infections à coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) étant asymptomatiques ou bénignes. Cependant, dans un sous-groupe de patients, l'infection entraîne la mort de plus d'un quart des personnes atteintes. Une étude récente menée par des chercheurs de l'Université Semmelweis et de l'Université catholique Pazmany Peter à Budapest, en Hongrie, publiée sur le serveur de pré-impression medRxiv* en octobre 2020, montre la relation de mutations spécifiques sur l'évolution de la maladie.
Le génome du virus est volumineux, d'environ 30 kb de long, avec 25 gènes. L'analyse phylogénétique révèle trois variantes, A, B et C, réparties différemment en Asie, en Europe ou sur les continents américains. Les gènes codés dans ce génome comprennent la protéine d'enveloppe, une ARN polymérase ARN dépendante (RdRp), une glycoprotéine de pointe et la glycoprotéine membranaire.
Mutations et effets fonctionnels
Des mutations dans l'un des gènes structurels et fonctionnels peuvent avoir un impact sur les caractéristiques du virus, y compris sa virulence. Des mutations dans les régions génomiques non traduites peuvent également avoir des effets significatifs. Alors que de nouvelles mutations du SRAS-CoV-2 dans le virus continuent d'apparaître, leur impact fonctionnel est à l'étude.
Par exemple, certaines mutations entraînent une variation de l'enzyme RdRp, tandis que d'autres augmentent la transmissibilité. Ce dernier type de mutations peut améliorer l'avantage de survie de la souche, lui permettant de devenir la souche dominante après son introduction dans une zone, comme on le voit avec le mutant D614G, qui a largement remplacé la souche d'origine dans la plupart des domaines.
Mutations et résultats pour les patients
L'étude actuelle s'est concentrée sur l'identification des mutations virales associées à différents résultats chez le patient. Par exemple, si une mutation réduit la virulence du virus, l'infection légère qui en résulte peut permettre au virus de se propager largement. Dans le même temps, ceux qui entraînent la mort peuvent entraîner une attention accrue au confinement du virus, entraînant la disparition de l'épidémie.
Pour y parvenir, les chercheurs ont lié les mutations à tous les résultats d'une vaste cohorte de patients. Sur plus de 72 000 séquences complètes disponibles, les données cliniques n'étaient disponibles que dans un peu plus de 5 000 séquences et les données de suivi chez environ 3 200 patients. La proportion limitée de séquences incluses dans cette étude peut avoir provoqué un biais d'échantillonnage, affirment les chercheurs.
La majorité des échantillons provenaient d'Asie, tandis que ~ 27% provenaient d'Europe, ~ 9% d'Amérique centrale, ~ 6-7% des Amériques et ~ 5% d'Afrique. La gravité de la rupture était la suivante: 625 avec légère, ~ 2300 modérée et ~ 220 sévère.
Il y avait environ 2 100 mutations en tout, dont 463 n'étaient pas représentées dans les échantillons cliniques. Ils ont estimé que chaque échantillon présentait en moyenne 2,8 mutations. La taille moyenne de l'échantillon pour le virus de type sauvage avec un résultat bénin était de 623, alors qu'elle était de 2,336 et 217 pour le virus de type sauvage et le résultat hospitalisé vs grave, respectivement.
Mutations liées au résultat
Les chercheurs ont trouvé 141 mutations, qui avaient une corrélation significative avec le résultat clinique.
Mutations liées à une maladie bénigne
En regardant uniquement les mutations observées dans 2% ou plus des échantillons, ils ont trouvé 64 échantillons corrélés à 6 mutations dans les protéines ORF8, ORF3a, nsp4, nsp6 et L et N.
Mutations associées à une maladie grave
Dans des échantillons de patients atteints d'une maladie modérée à sévère, ils ont trouvé 9 mutations liées à sept gènes, dont le D614G et le L54F dans la protéine de pointe, un dans le RdRp et d'autres dans d'autres protéines structurelles et non structurelles.
Ils ont également exploré toutes les mutations présentes chez 10 patients gravement malades ou plus. Cela a montré deux autres mutations dans la protéine de pointe et le gène nsp7, présentes chez 28 et 11 patients gravement malades.
Dans l'ensemble, la prévalence des mutations corrélées à un résultat bénin était inférieure à celle des résultats sévères, à ~ 1 500 contre 6 700 mutations. Il y avait plus de 5 000 mutations qui n'étaient liées à aucun résultat clinique.
La protéine N et la signification mutationnelle
Les chercheurs ont découvert que des 17 mutations considérées comme significatives, le plus grand nombre (5) d'entre elles étaient dans la phosphoprotéine de la nucléocapside, qui était associée aux deux types de résultats. Plusieurs mutations de la protéine N étaient respectivement liées à une issue légère et sévère. L'un d'eux a augmenté la gravité des résultats, passant d'une probabilité de 76% d'une issue bénigne à moins de 1%.
La plupart des mutations étaient étroitement liées en position, étant principalement trouvées dans une petite région des mutations de phosphoprotéine entre les positions 194 et 204. Cette région est phosphorylée et est située dans une région riche en sérine de la protéine.
La phosphorylation active l'ARN hélicase DDX1 de l'hôte, permettant ainsi la production de fragments plus longs d'ARNm sous-génomique.
Implications
La découverte du rôle de la phosphorylation dans la protéine N pourrait être utile dans la conception de médicaments contre elle sur ces sites. Il montre également que cette approche pourrait aider à identifier des mutations plus importantes dans le génome du virus.
Les protéines structurales se sont révélées plus sujettes aux mutations que les protéines non structurales. La déstabilisation associée à certaines mutations protéiques non structurales pourrait avoir conduit à la divergence du SRAS-CoV-2 de la lignée SARS-CoV.
Une autre découverte importante est que les mutations dans le génome du SRAS-CoV-2 peuvent déplacer le virus vers une virulence plus ou moins grande à l'avenir, ce qui justifie de surveiller le taux, l'emplacement et l'effet des mutations.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
