Le traitement de la dépression fait face à deux défis principaux. Le premier est que près de 50% des patients ne répondent pas bien aux antidépresseurs existants. La seconde est que les médicaments conventionnels mettent un temps relativement long – environ trois à cinq semaines – pour produire l’effet souhaité. Un groupe de chercheurs affiliés à l’Université de São Paulo (USP) au Brésil a entrepris de s’attaquer au deuxième problème en utilisant des modulateurs épigénétiques pour essayer «d’effacer» les conséquences du stress. Les mécanismes épigénétiques font partie d’un système complexe qui contrôle comment et quand les gènes sont activés ou désactivés.
L’exposition au stress, un déclencheur clé de la dépression, modifie certains marqueurs épigénétiques dans le cerveau. Beaucoup de ces altérations se produisent dans les gènes associés à la neuroplasticité, la capacité du cerveau à changer en réponse à l’expérience. Le stress augmente la méthylation de l’ADN dans ces gènes.
La méthylation de l’ADN est un processus de remodelage de la chromatine qui régule l’expression génique en recrutant des protéines impliquées dans la répression génique ou en inhibant la liaison des facteurs de transcription à l’ADN. La plupart des antidépresseurs existants sont conçus pour réduire ce processus.
L’équipe dirigée par Sâmia Joca, professeur à l’USP et à l’Université d’Aarhus au Danemark, a décidé de mener une enquête approfondie sur l’action du BDNF (facteur neurotrophique dérivé du cerveau), une protéine du système nerveux aux effets bien documentés sur la régulation de la plasticité neuronale.
« Le stress réduit l’expression du BDNF et, comme le montre la littérature, les antidépresseurs n’ont aucun effet si la signalisation du BDNF est bloquée. C’est pourquoi nous nous sommes concentrés sur le BDNF », a déclaré Joca, qui est affilié au département des sciences biomoléculaires de la Ribeirão Preto School of Pharmaceutical de l’USP Sciences (FCFRP).
Le groupe a testé l’hypothèse que le stress augmente la méthylation du gène du BDNF, réduisant son expression et que cette réduction est liée à un comportement dépressif. « Notre point de départ était le suivant: si nous administrions un modulateur génétique qui inhibait la méthylation de l’ADN, le processus ne se produirait pas, les niveaux de BDNF seraient normaux et il y aurait un effet antidépresseur », a déclaré Joca. «Si l’effet antidépresseur est bien lié à la normalisation du profil de méthylation, de sorte que les médicaments conventionnels mettent du temps à agir car il faut du temps pour éliminer les altérations induites par le stress, nous avons imaginé qu’une modulation directe de ces mécanismes épigénétiques produirait l’effet rapidement. Nous trouvé que c’était effectivement le cas. «
Ils rapportent les résultats dans un article publié dans la revue Neurobiologie moléculaire. Le premier auteur est Amanda Juliana Sales, qui a été soutenue par la FAPESP. Les autres auteurs sont Izaque S. Maciel et Angélica Suavinha, chercheurs encadrés par le dernier auteur Joca et également soutenus par la FAPESP.
Nous avons testé deux médicaments, dont l’un est utilisé pour traiter le cancer (gliomes). L’autre est complètement expérimental. Il est important de noter que ces médicaments ne peuvent pas être utilisés pour traiter la dépression car s’ils réduisent la méthylation de l’ADN sans restriction, ils augmenteront l’expression de plusieurs gènes plutôt que simplement le gène qui nous intéresse. Il y aura donc des effets indésirables. Les résultats indiquent non pas des perspectives pour de nouveaux antidépresseurs, mais un angle intéressant à partir duquel développer de nouveaux traitements. «
Sâmia Joca, professeur à l’USP et à l’Université d’Aarhus
Comportement
Selon Joca, pour tester l’hypothèse selon laquelle la modulation directe des mécanismes épigénétiques fonctionnerait plus rapidement, il était nécessaire d’utiliser (et de valider) un modèle qui distinguait très clairement le traitement chronique et aigu. Les scientifiques ont d’abord validé un modèle de dépression induite par le stress chez des rats traités avec des médicaments conventionnels bien connus. Dans ce modèle, appelé «impuissance acquise», les rats ont été exposés à un stress inéluctable, suivi sept jours plus tard par une situation dans laquelle il était possible d’éviter le stress en se déplaçant de l’autre côté de la chambre dans laquelle ils se trouvaient.
Les résultats ont montré un plus grand nombre d’échecs dans l’apprentissage de ce comportement d’évitement chez les animaux stressés que non stressés, ce qui était attendu. Cette tendance a été atténuée par un traitement chronique avec des antidépresseurs conventionnels et un traitement aigu avec des modulateurs épigénétiques.
« Ce que nous appelons l’impuissance acquise dans ce modèle est similaire à la dépression chez les humains, au sentiment que la personne ne peut rien faire pour améliorer la situation », a déclaré Joca. «Le modèle a été validé et a montré que lorsqu’ils étaient traités en continu avec des antidépresseurs, les animaux revenaient à la normale et ressemblaient à des animaux non stressés en termes de comportement. Cependant, cela ne se produisait que s’ils étaient traités à plusieurs reprises. Il en va de même pour les personnes déprimées, qui doivent prenez le médicament en continu. Il n’y a pas d’effet aigu avec une seule dose. «
Le test de nage forcée a également été utilisé pour stresser les rats, dont le comportement a été observé après 24 heures. Dans ce cas également, les médicaments conventionnels ont réduit le niveau de dépression induite par le stress. Après avoir validé le modèle, les chercheurs ont mené une autre série d’expériences dans lesquelles des modulateurs épigénétiques se sont avérés avoir un effet de type antidépresseur.
Retester la fiabilité
L’équipe a testé deux médicaments différents comme modulateurs, le 5-AzaD et le RG108. Les deux inhibent l’enzyme responsable de la méthylation de l’ADN, « mais ils ne sont pas chimiquement liés », a expliqué Joca. «Nous voulions éviter la possibilité que l’effet soit dû à un mécanisme non spécifique dans l’un des médicaments. Nous avons donc utilisé des médicaments entièrement différents et obtenu le même résultat. Nous avons mesuré l’effet à deux moments différents, peu de temps après le stress inéluctable. dans un groupe et avant le test d’impuissance dans l’autre. Nous avons observé un effet antidépresseur rapide dans les deux cas. «
L’étape suivante était une analyse moléculaire du 5-AzaD afin de produire un profil de méthylation du gène d’intérêt. «Nous avons constaté que le stress augmentait en effet la méthylation du BDNF ainsi que du TrkB, une autre protéine du système nerveux, et cela était modérément atténué par nos traitements», a déclaré Joca.
Étant donné que la modification était très subtile, les chercheurs ont décidé d’analyser la fiabilité de nouveau test. « En utilisant un modèle différent, nous avons reproduit les résultats du test de natation forcée et injecté le médicament par voie systémique tout en administrant également un inhibiteur de signalisation BDNF au cortex. Cela n’a eu aucun effet antidépresseur », a déclaré Joca.
L’étude était une continuation du travail que Joca et son équipe font depuis plusieurs années. « En 2010, nous avons publié un article montrant que ces médicaments avaient un effet antidépresseur. Peu de temps après, nous avons publié un autre article montrant que le traitement antidépresseur modulait la méthylation de l’ADN. Le point intéressant de cette dernière étude était la production de l’effet antidépresseur par des moyens C’est la première fois que les modulateurs épigénétiques ont un effet antidépresseur rapide », a déclaré Joca.
Sales a poursuivi ses recherches postdoctorales avec une bourse de la FAPESP et travaille actuellement sous la direction de Francisco Silveira Guimarães, professeur à la Ribeirão Preto Medical School (FMRP) de l’USP.
La source:
Fondation de recherche de São Paulo (FAPESP)
Référence du journal:
Ventes, AJ, et coll. (2020) La modulation de la méthylation de l’ADN et de l’expression génique dans les voies de neuroplasticité corticale des rongeurs exerce des effets rapides de type antidépresseur. Neurobiologie moléculaire. doi.org/10.1007/s12035-020-02145-4.