Les médicaments immunomodulateurs, y compris les dérivés de Contergan, le lénalidomide et le pomalidomide, ont considérablement amélioré le traitement des hémopathies malignes telles que le myélome multiple.
Les chercheurs de l’Université technique de Munich (TUM) ont maintenant décodé davantage le mode d’action de cette classe de médicaments. Dans le même temps, ils ont identifié de nouvelles thérapies innovantes ciblées contre le cancer.
Le médicament thalidomide a été vendu comme sédatif sous le nom commercial Contergan dans les années 1950 et 1960. À l’époque, ses effets secondaires ont déclenché l’un des plus grands scandales pharmaceutiques de l’histoire: le médicament a été retiré du marché après avoir appris que l’utilisation de Contergan pendant la grossesse avait entraîné plus de 10000 cas de malformations congénitales graves.
Actuellement, les préparations successives de lénalidomide et de pomalidomide sont prescrites sous stricte surveillance par des oncologues expérimentés – les ingrédients actifs sont la pierre angulaire des thérapies modernes contre le cancer.
L’utilisation de la lénalidomide et du pomalidomide a considérablement amélioré le taux de réussite des thérapies et la survie des patients, en particulier pour les hémopathies malignes telles que le myélome multiple. Étant donné que ces substances peuvent influencer le système immunitaire, elles sont appelées médicaments immunomodulateurs (IMiD).
De nombreuses protéines membranaires affectées
Des études antérieures ont montré que les IMiD se lient à une protéine appelée cereblon, ce qui entraîne le dysfonctionnement d’un complexe protéique à la surface des cellules tumorales, inhibant ainsi la croissance tumorale.
Une équipe de recherche dirigée par le professeur Florian Bassermann et Vanesa Fernández de l’hôpital universitaire Klinikum rechts der Isar de TUM a maintenant déchiffré le mécanisme exact et la portée de cette dérégulation dans une nouvelle étude.
Ils ont découvert que le cereblon supporte la protéine HSP90 comme ce que l’on appelle un co-chaperon; HSP90 est responsable du repliement correct de milliers de protéines dans les cellules humaines. Les scientifiques ont pu montrer que la fonction de support du cereblon co-chaperon est spécifique des protéines membranaires.
Ces protéines, ancrées à la surface d’une cellule, sont essentielles à la croissance des cellules tumorales: elles permettent aux cellules de communiquer avec les cellules voisines, de transmettre des signaux de croissance et d’absorber des nutriments importants.
Lors d’un traitement IMiD, le cereblon ne peut plus se lier à la machinerie HSP90 et, par conséquent, perd sa fonction de soutien dans le contrôle de la qualité des protéines membranaires.
En utilisant des analyses à l’échelle du protéome, nous avons pu montrer qu’un grand nombre de protéines essentielles à la surface des cellules cancéreuses sont déstabilisées par le traitement IMiD. Cela explique en fin de compte les effets exceptionnellement larges de ces substances. «
Florian Bassermann, oncologue, Université technique de Munich
Affamer les cellules tumorales
Dans le myélome multiple, les protéines CD98hc et LAT1 sont particulièrement affectées. Ensemble, ces protéines garantissent généralement l’approvisionnement des cellules cancéreuses en acides aminés. Puisque les cellules cancéreuses dans le cas du myélome multiple ont un besoin particulièrement élevé de nutriments comme les acides aminés, CD98hc et LAT1 sont des protéines très abondantes dans ces cellules.
L’équipe de recherche a maintenant montré que le traitement IMiD réduit considérablement l’absorption d’acides aminés essentiels et inhibe ainsi la croissance des cellules tumorales. «Cela affame littéralement les cellules cancéreuses», explique Michael Heider, premier auteur de l’étude.
Nouvelles options thérapeutiques ciblées
La découverte que des cellules de myélome multiple peuvent être attaquées en ciblant les protéines CD98hc et LAT1 ouvre de nouvelles possibilités pour des thérapies innovantes dans ce cancer actuellement incurable. En collaboration avec Wolfgang Weber, professeur TUM pour la médecine nucléaire, les chercheurs ont testé une molécule qui vise le CD98hc, connu sous le nom d’anticaline.
La molécule a été récemment développée par Arne Skerra, professeur de chimie biologique à TUM. Les résultats montrent que la molécule se lie spécifiquement à la protéine de surface cellulaire CD98hc dans les modèles de culture cellulaire et de souris.
Cet anticalin pourrait donc être utilisé pour une thérapie et un diagnostic ciblés à l’avenir. «Les premières études cliniques pour évaluer davantage l’anticaline sont déjà prévues», déclare Bassermann.
La source:
Université technique de Munich (TUM)
Référence du journal:
Heider, M., et al. (2021) Le CRBN cible IMiD détermine l’activité de HSP90 envers les protéines transmembranaires essentielles dans le myélome multiple. Cellule moléculaire. doi.org/10.1016/j.molcel.2020.12.046.