Les médicaments cliniquement approuvés pourraient perturber le SRAS-CoV-2 des détournements de cellules

Une équipe internationale de chercheurs a analysé comment le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19, détourne les protéines de ses cellules cibles. La recherche, publiée dans la revue Cellule, montre comment le virus déplace l'activité de la cellule pour favoriser sa propre réplication et infecter les cellules voisines. Les scientifiques ont également identifié sept médicaments cliniquement approuvés qui pourraient perturber ces mécanismes et recommandent que ces médicaments soient immédiatement testés dans des essais cliniques.

La collaboration comprenait des chercheurs de l'Institut européen de bioinformatique de l'EMBL (EMBL-EBI), du Coronavirus Research Group du Quantitative Biosciences Institute de la School of Pharmacy de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF), du Howard Hughes Medical Institute, de l'Institut Pasteur et de l'Excellence Cluster CIBSS de l'Université de Fribourg.

Les virus sont incapables de se répliquer et de se propager d'eux-mêmes: ils ont besoin d'un organisme – leur hôte – pour les transporter, les répliquer et les transmettre à d'autres hôtes. Pour faciliter ce processus, les virus doivent prendre le contrôle de la machinerie de leur cellule hôte et la manipuler pour produire de nouvelles particules virales. Parfois, ce détournement interfère avec l'activité des enzymes de l'hôte et d'autres protéines.

Une fois qu'une protéine est produite, les enzymes peuvent modifier son activité en modifiant chimiquement sa structure. Par exemple, la phosphorylation – l'ajout d'un groupe phosphoryle à une protéine par un type d'enzyme appelée kinase – joue un rôle central dans la régulation de nombreux processus cellulaires, y compris la communication de cellule à cellule, la croissance cellulaire et la mort cellulaire. En modifiant les profils de phosphorylation des protéines de l'hôte, un virus peut potentiellement favoriser sa propre transmission à d'autres cellules et, éventuellement, à d'autres hôtes.

Les scientifiques ont utilisé la spectrométrie de masse, un outil pour analyser les propriétés d'un échantillon en mesurant la masse de ses molécules et fragments moléculaires, pour évaluer toutes les protéines hôtes et virales qui ont montré des changements de phosphorylation après une infection par le SRAS-CoV-2. Ils ont constaté que 12% des protéines hôtes qui interagissent avec le virus ont été modifiées. Les chercheurs ont également identifié les kinases les plus susceptibles de réguler ces modifications. Les kinases sont des cibles potentielles pour les médicaments pour arrêter l'activité du virus et traiter COVID-19.

Le comportement extraordinaire des cellules infectées

Le virus empêche les cellules humaines de se diviser, les maintenant à un point particulier du cycle cellulaire. Cela fournit au virus un environnement relativement stable et adéquat pour continuer à se répliquer. « 

Pedro Beltrao, chef de groupe chez EMBL-EBI

Le SRAS-CoV-2 affecte non seulement la division cellulaire, mais aussi la forme des cellules. L'une des principales conclusions de l'étude est que les cellules infectées présentent de longues extensions ramifiées en forme de bras ou filopodes. Ces structures peuvent aider le virus à atteindre les cellules voisines du corps et à faire progresser l'infection, mais une étude plus approfondie est justifiée.

«La visualisation distincte de la vaste ramification des filopodes explique une fois de plus comment la compréhension de la biologie de l'interaction virus-hôte peut éclairer les points d'intervention possibles dans la maladie», explique Nevan Krogan, directeur du Quantitative Biosciences Institute à UCSF et chercheur principal à UCSF. Instituts Gladstone.

Anciens médicaments, nouveaux traitements

« Les kinases possèdent certaines caractéristiques structurelles qui en font de bonnes cibles médicamenteuses. Des médicaments ont déjà été développés pour cibler certaines des kinases que nous avons identifiées, nous invitons donc les chercheurs cliniques à tester les effets antiviraux de ces médicaments dans leurs essais », explique Beltrao.

Chez certains patients, COVID-19 provoque une réaction excessive du système immunitaire, entraînant une inflammation. Un traitement idéal soulagerait ces symptômes inflammatoires exagérés tout en arrêtant la réplication du virus. Les médicaments existants ciblant l'activité des kinases peuvent être la solution aux deux problèmes.

Les chercheurs ont identifié des dizaines de médicaments approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) ou des essais cliniques en cours qui ciblent les kinases d'intérêt. Sept de ces composés, principalement des composés anticancéreux et des maladies inflammatoires, ont démontré une puissante activité antivirale lors d'expériences en laboratoire.

« Notre approche basée sur les données pour la découverte de médicaments a identifié un nouvel ensemble de médicaments qui ont un grand potentiel pour lutter contre le COVID-19, soit seuls soit en combinaison avec d'autres médicaments, et nous sommes ravis de voir s'ils aideront à mettre fin à cette pandémie, « , dit Krogan.

« Nous nous attendons à tirer parti de ce travail en testant de nombreux autres inhibiteurs de kinase tout en identifiant à la fois les voies sous-jacentes et les thérapies potentielles supplémentaires susceptibles d'intervenir efficacement dans COVID-19 », a déclaré Kevan Shokat, professeur au Département de pharmacologie cellulaire et moléculaire de l'UCSF.

La source:

Laboratoire européen de biologie moléculaire – Institut européen de bioinformatique

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