Les héparines de bas poids moléculaire inhibent l'invasion des cellules du SRAS-CoV-2

Un article récent disponible sur le serveur de préimpression bioRxiv * rapporte des données préliminaires sur la capacité des héparines de bas poids moléculaire à interagir avec le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2), à provoquer des changements structurels dans ses protéines clés et à arrêter ensuite l'invasion cellulaire.

Avec la plupart du monde actuellement en lock-out, le SRAS-CoV-2 qui cause la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), est l'une des plus grandes menaces publiques auxquelles nous ayons jamais été confrontés en raison de sa facilité de propagation et des taux de mortalité signalés.

À l'heure actuelle, il n'existe aucun médicament ou produit médical disponible dans le commerce conçu pour traiter ou prévenir le COVID-19. Un vaccin n'est pas non plus disponible, bien que certains soient entrés dans la phase de test préliminaire chez l'homme.

Mais même des approches de traitement moyennement efficaces peuvent réduire considérablement le fardeau des hôpitaux et des unités de soins intensifs, modifiant à leur tour le risque de ce nouveau pathogène pour diverses populations et systèmes de soins de santé dans le monde entier.

Novel Coronavirus SARS-CoV-2: Cette image au microscope électronique à balayage montre le SARS-CoV-2 (objets ronds en or) émergeant de la surface des cellules cultivées en laboratoire. Crédits: NIAID-RML

Novel Coronavirus SARS-CoV-2: Cette image au microscope électronique à balayage montre le SARS-CoV-2 (objets ronds en or) émergeant de la surface des cellules cultivées en laboratoire. Le SRAS-CoV-2, également connu sous le nom de 2019-nCoV, est le virus qui cause COVID-19. Le virus montré a été isolé d'un patient aux États-Unis. Crédit: NIAID-RML

La recherche sur la réutilisation des médicaments comme voie à suivre

Les procédures traditionnelles de développement de médicaments sont plutôt lentes et inefficaces contre les nouveaux problèmes de santé publique tels que la pandémie actuelle de COVID-19, qui fait de la réutilisation des médicaments existants une alternative opportune et attrayante.

« L'étude de la structure et du comportement de la protéine SARS-CoV-2 Spike en solution est une étape essentielle pour le développement de thérapies efficaces contre le SRAS-CoV-2 », a déclaré le groupe de recherche britannique et italien. Ils ont tourné leur regard vers les héparines de bas poids moléculaire dans leur nouveau document de recherche disponible sur bioRxiv.

L'héparine, qui est un anticoagulant bien toléré, est utilisée en toute sécurité en médecine depuis plus de quatre-vingts ans. Parallèlement à ses activités anticoagulantes notables, sa propension à prévenir les infections virales – y compris celles causées par les coronavirus – a été décrite.

Changements conformationnels induits par l'héparine

Le même groupe de recherche a déjà montré comment les héparines non fractionnées se lient au domaine de liaison aux récepteurs de la protéine Spike (S1) du SRAS-CoV-2 et induisent un changement de conformation. Ils ont également signalé les caractéristiques structurelles de l'héparine dont dépend cette interaction.

De plus, ils ont démontré que l'énoxaparine (qui est un anticoagulant clinique de faible poids moléculaire) se lie à la protéine du domaine de liaison au récepteur S1 et induit un changement de conformation.

Maintenant, ils développent ces études en incluant un large éventail d'héparines de bas poids moléculaire, démontrant comment elles induisent une pléthore de changements conformationnels dans le domaine de liaison aux récepteurs du SRAS-CoV-2.

Dans cette étude, ils ont utilisé des méthodes spectroscopiques pour étudier la capacité du domaine de liaison du récepteur SARS-CoV-2 S1 à se lier aux héparines pharmaceutiques de bas poids moléculaire. Plus spécifiquement, la spectroscopie par dichroïsme circulaire a été utilisée pour confirmer les changements dans la structure secondaire des protéines qui se produisent en solution en utilisant le rayonnement ultraviolet.

Les changements de conformation qui en découlent entravent l'attachement viral aux glycosaminoglycanes (GAG), qui sont des glucides présents sur pratiquement toutes les cellules de mammifères qui jouent un rôle pivot dans l'invasion des cellules de coronavirus.

De la prophylaxie au traitement de soins intensifs

« L'héparine GAG ​​s'est déjà avérée inhiber l'invasion des cellules du coronavirus associé au SRAS, et cela, de concert avec les données d'héparine de bas poids moléculaire présentées dans cette étude, soutient l'utilisation de produits pharmaceutiques dérivés du GAG comme agents thérapeutiques contre le coronavirus associé au SRAS » « , les auteurs de l'étude soulignent l'importance de leurs résultats.

En outre, cette étude fournit de nombreuses preuves de la réutilisation des héparines de bas poids moléculaire en tant qu'agents antiviraux, fournissant une contre-attaque potentiellement rapide contre la pandémie actuelle.

« Ces médicaments pourront être administrés par voie parentérale de routine par les voies actuellement établies et, en outre, directement dans les voies respiratoires via une administration nasale, en utilisant des héparines nébulisées, qui auraient peu de chances d'avoir un accès significatif à la circulation », indiquent les auteurs de l'étude.

« Ainsi, l'activité anticoagulante des héparines non fractionnées et des héparines de bas poids moléculaire, qui peuvent, en tout état de cause, être modifiées, ne poserait pas de problème », ajoutent-ils.

De plus, une telle voie d'administration serait non seulement propice à la prophylaxie, mais également aux patients nécessitant une ventilation mécanique – montrant clairement le vaste potentiel de cette approche.

La promesse de l'héparine

Il convient de souligner que même les préparations d'héparine non fractionnée de qualité pharmaceutique et d'héparine de faible poids moléculaire restent un assortiment polydispersé de produits naturels, englobant à la fois les structures saccharidiques anticoagulantes et non anticoagulantes.

Ceux-ci peuvent s'avérer être une ressource indispensable pour la nouvelle ère des agents antiviraux biologiquement actifs qui présentent un potentiel anticoagulant négligeable en raison de diverses procédures de génie chimique pour épuiser leurs propriétés anticoagulantes.

Le sous-fractionnement supplémentaire des préparations d'héparine de bas poids moléculaire disponibles contre les activités anticoagulantes (avec une faible toxicité déjà prouvée, une bonne biodisponibilité et une mise à l'échelle industrielle) pour les pathologies hors AMM est une stratégie intéressante pour une réponse efficace à la menace COVID-19.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports préliminaires qui ne sont pas évalués par les pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orientent la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou sont traités comme des informations établies.

Référence de la revue:

  • Mycroft-West, C.J. et al. (2020). Le domaine de liaison du récepteur Spike S1 du SRAS-CoV-2 subit un changement conformationnel lors de l'interaction avec des héparines de faible poids moléculaire. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.04.29.068486

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