Les chercheurs de la Mayo Clinic ont combiné les résultats d’un test fonctionnel mesurant l’effet des variants hérités du gène du cancer du sein et de l’ovaire BRCA2 avec des informations cliniques provenant de femmes ayant subi des tests génétiques pour déterminer l’importance clinique de nombreux variants de BRCA2 de signification incertaine (VUS). Les résultats ont été publiés aujourd’hui dans une étude du Journal américain de génétique humaine.
«Il y a 4 565 VUS différents dans le gène BRCA2 répertoriés dans la base de données des variantes cliniques des National Institutes for Health (NIH)», déclare Fergus Couch, Ph.D., chercheur sur le cancer du sein à la Mayo Clinic. La base de données répertorie les variantes soumises par les laboratoires de tests génétiques et les groupes de recherche.
Le Dr Couch dit que les 4565 variantes représentent environ 50% de toutes les variantes de BRCA2 signalées dans la base de données des NIH. Il dit que plusieurs milliers d’individus testés dans le monde ont ces variantes, mais ils n’ont aucun moyen de connaître la signification clinique de leurs variantes particulières. Et leurs médecins n’ont aucun moyen d’utiliser ces informations pour sélectionner des méthodes de prévention du cancer du sein ou de l’ovaire, ou pour sélectionner des approches de traitement ciblées pour les tumeurs présentant des altérations de BRCA2.
« La méthode actuelle pour tenter de déterminer la pertinence clinique des variantes BRCA2 de signification incertaine repose sur une série de règles de l’American College of Medical Genetics and Genomics ACMG / AMP qui utilisent des informations génétiques sur les variantes et des informations provenant des patients et des familles des patients. », déclare le Dr Couch.
Le Dr Couch et son équipe ont utilisé un test fonctionnel pour déterminer l’influence de nombreux VUS sur l’activité de réparation des dommages à l’ADN BRCA2. Ils ont d’abord montré que le test fonctionnel était capable de distinguer clairement entre les variantes pathogènes cancérigènes connues et les variantes bénignes connues de BRCA2 qui n’augmentent pas le risque de cancer. Ensuite, ils ont appliqué le test au VUS et ont combiné les résultats avec d’autres informations basées sur les règles ACMG / AMP.
«Nous avons constaté que 86% des VUS que nous avons étudiés ont été reclassés comme bénins ou pathogènes, ce qui est un pas en avant majeur par rapport aux quelque 10% de variantes faux-sens dans le domaine de liaison à l’ADN qui ont été précédemment classées», explique le Dr Couch. « C’est la première fois qu’un test fonctionnel est combiné avec des informations ACMG / AMP de cette manière, et les résultats montrent qu’il est très efficace. »
Le Dr Couch affirme que les résultats auront un effet positif sur les soins aux patients, car les patients sauront si les VUS du cancer du sein sont bénins ou pathogènes.
«Les patientes dont les VUS sont bénignes seront désormais évaluées sur la base de leurs antécédents personnels et familiaux de cancer du sein et de l’ovaire, et non sur la base des résultats des tests génétiques», déclare le Dr Couch. « Et les patientes classées comme ayant des variantes pathogènes pourront bénéficier d’un dépistage du cancer plus fréquent ou d’une mastectomie prophylactique pour réduire le risque de développer un cancer du sein. »
Les résultats signifient également que les femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire peuvent maintenant savoir si elles seraient admissibles à un traitement ciblé avec des inhibiteurs de PARP.
La source:
Référence du journal:
Richardson, moi, et coll. (2021) Des données fonctionnelles solides pour la pathogénicité ou la neutralité classifient les variants du domaine de liaison à l’ADN BRCA2 dont la signification est incertaine. Journal américain de génétique humaine. doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.02.005.