Une nouvelle étude publiée sur le medRxiv* Le serveur de pré-impression indique que le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) – l’agent responsable de la pandémie actuelle de coronavirus 2019 (COVID-19) – développe de multiples mutations qui affectent la neutralisation par les anticorps. Cela pourrait signifier que le virus peut rapidement devenir résistant à des anticorps simples ou à des combinaisons de deux anticorps, nécessitant la présence d’au moins trois anticorps neutralisants (NAb) dans une combinaison pour une prophylaxie ou un traitement efficace de l’infection par le SRAS-CoV-2.
La plupart des scientifiques pensent que le SRAS-CoV-2 acquiert des mutations plus lentement que les autres virus à ARN. Les chercheurs de la présente étude affirment que cela n’a pas été vérifié empiriquement. Au lieu de cela, la charge de mutation et la vitesse à laquelle les nouvelles mutations se développent – environ 1×10-3 substitutions par base et par an – est estimée uniquement pour une situation dans laquelle une dérive génétique neutre est attendue et non lorsqu’une pression de sélection positive était en cours, telle que l’immunité de la population.
On sait maintenant que la transmissibilité rapide du virus empêche le développement d’une immunité humorale adaptative chez l’hôte avant qu’il ne se propage à l’individu suivant, puisque la première survient dans les 10 jours environ, mais la propagation maximale se produit au moment où les premiers symptômes apparaissent. En conséquence, le virus est à peine exposé aux anticorps avant sa transmission, ce qui explique pourquoi les séquences génomiques virales montrent peu de preuves de sélection positive.
Au rythme actuel d’évolution virale, le virus est susceptible d’échapper aux anticorps neutralisants utilisés pour prévenir l’infection sous forme de plasma de convalescence. Par conséquent, sous ce type de pression de sélection positive, des mutants viraux évitant les anticorps sont susceptibles d’apparaître rapidement, permettant des secondes et des vagues successives d’infection.
Deux facteurs déterminent le taux d’adaptation du virus: le taux de mutation et la tolérance aux mutations. Les taux de mutation ne sont importants que s’ils permettent au virus de s’échapper de la neutralisation médiée par les anticorps en modifiant les épitopes neutralisants, sans affecter l’infectivité virale. Ainsi, des taux de mutation élevés doivent coexister avec la capacité des antigènes à évoluer avec succès de manière à échapper à la réponse immunitaire sans affecter la capacité virale. L’évolvabilité antigénique est favorisée par la sélection naturelle.
Coût évolutif des mutations d’évitement immunitaires RBD
Les chercheurs ont trouvé trois groupes d’épitopes sur le domaine de liaison au récepteur (RBD) du SARS-CoV-2, le plus grand montrant un chevauchement significatif avec la surface de liaison de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). Certaines parties de la RBD sont indépendamment ciblées par des anticorps humains naturels chez différents individus, montrant une gamme étroite d’épitopes ciblés par ces anticorps. Si ces épitopes importants sont modifiés par mutation, le virus pourrait échapper à l’inhibition par plusieurs anticorps neutralisants.
L’analyse des séquences disponibles montre que 23 des 32 mutations naturelles dans les souches circulantes de SARS-CoV-2 sont associées à in vitro résistance, et sont donc capables d’échapper aux mutations. Cependant, ils n’inhibent pas la liaison du pic-ACE2, ni même l’augmentent. Ils laissent également l’expression virale de RBD inchangée. Les chercheurs affirment que ces résultats suggèrent que «les voies d’évacuation optimales pour ces anticorps ne réduiront peut-être pas l’infectivité cellulaire ou la capacité virale».
Émergence précoce de mutants évitant l’immunité
Les chercheurs ont prédit la fréquence de ces mutants d’échappement dans la population avant et après que les anticorps prophylactiques aient commencé à être largement utilisés. Dans le cas précédent, les mutations d’échappement n’offrent aucun avantage en termes de transmission, mais peuvent quelque peu réduire l’aptitude virale en termes de diminution de l’affinité de liaison à ACE2 ou d’autres facteurs négatifs. Cela concorde avec les observations qui indiquent une faible sélection négative pour ce virus, avec l’élimination des variantes délétères.
La génération constante de nouveaux mutants par mutation de novo leur permet d’être présents dans la population malgré leur remise en forme réduite. Mais une fois que la population contiendra un nombre significatif d’anticorps neutralisants, ces mutants résistants seront bénéfiques, et seront sélectionnés positivement si leur fréquence est suffisamment élevée. Dans cette situation, l’utilisation d’un ou deux NAb ne contrera plus efficacement le virus.
La modélisation mathématique suggère que chaque NAb est inhibé par un ou plusieurs changements de nucléotides uniques. Avec un taux de mutation estimé de 1×10-5 à 1×10-4 par base par transmission, et avec de multiples mutations ponctuelles capables d’éluder un NAb, le taux de mutation par transmission pour une mutation évitant pour un anticorps en particulier peut être d’un ordre de grandeur supérieur au taux de mutation par base, voire plus.
Le nombre attendu d’individus infectés par des souches virales contenant une ou deux mutations ponctuelles évitant étant de plus de 10 000 dans le monde, sur une plage de pertes de forme physique, les chercheurs disent: «Ce nombre dépasse de loin le nombre d’individus requis pour dépasser la limite à laquelle la sélection et non la dérive est le principal moteur de l’évolution. »
Si l’avantage de fitness est de 0,1, cela équivaut à administrer une NAb préventive efficace à 14% de la population. Dans ce scénario, le mutant d’échappement immunitaire sera positivement sélectionné et dépassera le virus de type sauvage si 10 personnes ou plus hébergent le mutant d’échappement. Ceci est suffisant pour aboutir à terme à une résistance généralisée aux NAb, rendant inefficace l’utilisation d’anticorps prophylactiques.
Si un cocktail d’anticorps est utilisé, cependant, plus d’un changement de nucléotide pourrait être nécessaire pour la résistance. Par exemple, si deux mutations spécifiques en combinaison sont nécessaires pour que l’individu soit résistant au mélange d’anticorps, le nombre attendu d’individus infectés qui contiennent le virus capable d’évasion immunitaire est beaucoup plus faible, de plusieurs ordres de grandeur. Ainsi, dans la situation actuelle, avec plus de 50 millions d’infections étant tout à fait possibles, il est probable qu’il y ait des centaines de ces individus.
Si un triple mutant est envisagé, le coût de remise en forme devrait être inférieur à 0,4 pour atteindre des fréquences appréciables dans la population. Si le nombre de mutations requises est supérieur à cela, on ne s’attend pas à ce qu’elles atteignent de telles fréquences à moins que le coût de l’adaptation soit extrêmement faible. Ainsi, si des mutations triples ou supérieures sont nécessaires, la résistance de la population aux NAb est peu probable, concluent les scientifiques.
Les mutants peuvent-ils s’établir?
Si des NAb prophylactiques simples et doubles sont utilisés, des mutants d’échappement seront générés spontanément et une pression de sélection positive garantira leur établissement. Cela implique de transiter par une région de variants intermédiaires de moindre forme physique dépourvus d’une ou de plusieurs, mais pas toutes, des mutations requises.
Le bénéfice de l’association pour la transmission virale détermine la vitesse à laquelle ces mutants sont établis au niveau de la population. Cet avantage ne fera qu’augmenter à mesure que la prophylaxie NAb sera plus largement utilisée. Alors que les doubles mutants conférant une résistance aux anticorps devraient être établis dans quelques mois si environ 40 millions d’infections sont présentes, les mutants triples et supérieurs prendront beaucoup plus de temps malgré l’utilisation généralisée de ces agents prophylactiques avec une forte pression de sélection et une gamme de coûts de fitness.
Plus le taux de mutation est élevé, plus l’intervalle de résistance au niveau de la population est court. Les chercheurs commentent: « Anticiper le contre-mouvement du virus vers le déploiement généralisé de nAb ciblant la RBD a des implications significatives sur notre capacité à empêcher la propagation de la maladie via une stratégie prophylactique basée sur les anticorps. »
Ce type d’établissement sélectif d’une souche a déjà été observé, la mutation D614G devenant dominante peu de temps après son introduction dans diverses régions du monde. En 6 mois, il représentait près de 8 isolats sur 10 dans le monde, ce qui était attribué à son pouvoir infectieux accru et au fait qu’il se présentait facilement chez un grand nombre d’individus infectés. Actuellement, un autre mutant, le variant 2A.EU1, semble prendre le relais.
Les pressions de sélection peuvent permettre aux mutations évitant les anticorps de s’étendre et de désarmer les prophylactiques à base d’anticorps. Pour contrer cela, l’étude suggère que des combinaisons de NAb devraient être utilisées pour engager 3 épitopes distincts ou plus ne se chevauchant pas, de préférence y compris ceux en dehors des trois groupes mentionnés pour exister sur le RBD lui-même. Si les NAb appartiennent au même cluster, leurs épitopes ne doivent pas se chevaucher.
Les scientifiques prédisent qu’avec une utilisation plus large de NAb individuels plus efficaces, la résistance émergera plus rapidement. Encore une fois, l’utilisation des NAb doit être adaptée car l’efficacité de cet outil dépend de l’utilisation de multiples combinaisons d’anticorps, qui utilisent plusieurs épitopes et nécessitent différentes mutations pour échapper à leurs effets et à l’étendue du chevauchement entre leurs mutations.
Les chercheurs résument: « Le SRAS-CoV-2 évoluera rapidement pour échapper aux anticorps monoclonaux ciblant la RBD à pic largement déployés, nécessitant des combinaisons avec au moins trois anticorps pour supprimer l’évasion immunitaire virale. »
Les travaux futurs devraient également explorer le rôle des mutations d’échappement de l’immunité cellulaire, dans la RBD ainsi que dans d’autres protéines virales. La question des quasi-espèces du SRAS-CoV-2 est également importante en ce que la diversité au sein d’un hôte individuel est peut-être suffisante pour permettre également l’émergence d’une résistance aux NAb thérapeutiques.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
