Les chercheurs identifient des cibles thérapeutiques potentielles spécifiques pour une forme agressive de cancer du pancréas

Une équipe de chercheurs dirigée par la Mayo Clinic et le Translational Genomics Research Institute (TGen), une filiale de City of Hope, a identifié des cibles thérapeutiques potentielles spécifiques pour la forme la plus agressive et la plus mortelle de cancer du pancréas.

Dans ce que l'on pense être l'analyse la plus complète du cancer adénosquameux du pancréas (ASCP), la Mayo Clinic et l'équipe TGen ont identifié, dans des modèles précliniques, des cibles thérapeutiques pour cette forme extrêmement rapide et mortelle de cancer du pancréas, et déjà identifiées inhibiteurs de cancer disponibles à l'origine conçus pour d'autres types de cancer, selon une étude publiée aujourd'hui dans Recherche contre le cancer, une revue de l'American Association for Cancer Research (AACR).

«La rareté de l'ASCP, la rareté des échantillons de tissus adaptés aux analyses génomiques à haute résolution et le manque de modèles précliniques validés ont limité l'étude de ce sous-type particulièrement mortel de cancer du pancréas», a déclaré le Dr Daniel Von Hoff, professeur émérite et Le médecin en chef de TGen, considéré comme l'une des principales autorités nationales en matière de cancer du pancréas, et l'un des auteurs de l'étude. «Nous avons besoin d'approches entièrement nouvelles pour nos patients atteints de l'ASCP».

L'adénocarcinome canalaire du pancréas (PDAC) est la forme la plus courante de cancer du pancréas, qui cette année devrait tuer près de 57 600 Américains, ce qui en fait la troisième cause de décès par cancer au pays, selon l'American Cancer Society. Parmi les patients atteints d'un cancer du pancréas, un petit pourcentage (moins de 4%) est diagnostiqué avec l'ASCP, une forme particulièrement agressive de cancer du pancréas.

« L'ASCP n'a actuellement aucun traitement efficace. Contrairement à la PDAC, l'ASCP est définie par la présence de plus de 30% de cellules épithéliales squameuses (ressemblant à la peau) dans la tumeur. Le pancréas normal ne contient pas de cellules squameuses », a déclaré l'auteur principal de l'étude, Michael Barrett, Ph.D., qui occupe un poste de recherche conjoint à la Mayo Clinic et au TGEN.

Notre étude a montré que les ASCP ont de nouveaux «hits» (mutations et délétions) dans les gènes qui régulent le développement et la croissance des tissus superposés au «paysage» mutationnel commun d'un PDAC typique. En conséquence, les cellules de la tumeur ont la capacité de revenir à un état semblable à une cellule souche qui comprend des changements dans les types et l'apparence des cellules, et l'activation des voies de signalisation qui conduisent à la nature agressive de l'ASCP. « 

Michael Barrett, PhD, auteur principal de l'étude, Institut de recherche en génomique translationnelle

Bien que cet état de type cellule souche agressive activé soit très résistant aux thérapies actuelles pour le cancer du pancréas, a déclaré le Dr Barrett, l'étude a montré que l'ASCP peut être ciblé par des médicaments actuellement utilisés en clinique pour d'autres cancers ainsi que des médicaments non liés au cancer. conditions.

En utilisant plusieurs méthodes et plates-formes d'analyse du cancer – y compris: cytométrie en flux, analyse du nombre de copies, séquençage de l'exome entier, appel et annotation de variantes, ATAC-seq, immunofluorescence, immunohistochimie, séquençage cellulaire unique et cultures et traitements organoïdes – la Mayo Clinic et L'équipe de recherche de TGen a mené ce que l'on pense être l'analyse la plus approfondie des échantillons de tissus ASCP.

Les chercheurs ont identifié de multiples mutations et variantes génomiques qui sont communes à la fois au PDAC et à l'ASCP plus agressif. «D'un intérêt significatif», indique l'étude, l'équipe a également identifié deux cibles thérapeutiques potentielles uniques aux génomes ASCP: la signalisation FGFR, y compris une fusion de gène FGFR1-ERLIN2, et un régulateur de cellules souches du cancer du pancréas connu sous le nom de RORC.

Ces données fournissent une description unique du paysage génomique et épigénomique de l'ASCP et identifient des cibles thérapeutiques candidates pour ce cancer mortel, indique l'étude.

À l'aide d'organoïdes, qui sont des cultures de laboratoire dérivées d'échantillons de tumeurs de patients, les chercheurs ont testé l'activité et la signification fonctionnelle de cibles thérapeutiques candidates. Selon l'étude: «Plus précisément, les organoïdes porteurs de la fusion FGFR1-ERLIN2 montrent une réponse significative à l'inhibition pharmacologique du FGFR», fournissant de nouvelles cibles candidates pour le développement de thérapies pour les patients atteints d'ASCP.

En outre, l'étude indique: «À notre connaissance, il s'agit de la première étude à appliquer le tri du contenu de l'ADN à l'analyse génomique de l'ASCP,« une méthode qui purifie l'ADN cancéreux d'autres cellules et parties de cellules, éliminant ainsi tout élément biologique ». bruit « qui pourrait nuire à la précision de l'analyse.

À l'aide d'un outil d'interrogation appelé ATAC-seq, les chercheurs ont également identifié le RORC comme une autre caractéristique distinctive de l'ASCP.

« Les essais cliniques avec les inhibiteurs du FGFR et du RORC seront d'un intérêt significatif, qui comprendront des études corrélatives des lésions génomiques et épigénomiques dans l'ASCP et la PDAC », conclut l'étude.

Ont également contribué à cette étude – L'aménagement paysager génomique et épigénomique définit de nouvelles cibles thérapeutiques pour le carcinome adénosquameux du pancréas – étaient: Virginia G Piper Cancer Center à HonorHealth; Université de Californie, École de médecine de San Diego; Institut Salk pour les études biologiques; Institut Memorial Sloan Kettering; et Centre médical de l’Université du Nebraska (UNMC).

La source:

L'Institut de recherche en génomique translationnelle

Référence du journal:

Lenkiewicz, E., et al. (2020) L'aménagement paysager génomique et épigénomique définit de nouvelles cibles thérapeutiques pour le carcinome adénosquameux du pancréas. Recherche contre le cancer. doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-0078.

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