Les chercheurs du MDC développent une arme puissante contre les lymphomes

Les chercheurs du MDC ont développé une nouvelle approche de la thérapie par cellules CAR-T. L’équipe a montré dans Communications de la nature que la procédure est très efficace, en particulier pour lutter contre les lymphomes folliculaires et la leucémie lymphoïde chronique, le type de cancer du sang le plus courant chez l’adulte.

Le système de défense du corps ne reconnaît généralement pas les cellules cancéreuses comme dangereuses. Pour corriger cette erreur parfois fatale, les chercheurs étudient une nouvelle idée intelligente, qui consiste à prélever une poignée de cellules immunitaires de patients cancéreux et à les «valoriser» en laboratoire afin qu’ils reconnaissent certaines protéines de surface dans les cellules malignes. Les chercheurs multiplient ensuite les cellules immunitaires et les réinjectent dans le sang des patients, ce qui les incite à parcourir le corps pour détecter et attaquer toutes les cellules cancéreuses de manière ciblée.

En fait, les premiers traitements basés sur cette idée ont déjà été approuvés: les cellules dites CAR T sont utilisées en Europe depuis 2018, en particulier chez les patients atteints de lymphomes à cellules B pour lesquels les thérapies anticancéreuses conventionnelles n’ont pas fonctionné.

Les cellules T sont comme les forces de police du système immunitaire. L’abréviation CAR signifie «récepteur d’antigène chimérique» – ce qui signifie que la police cellulaire est équipée d’une nouvelle antenne spéciale conçue en laboratoire qui cible une protéine de surface sur les cellules cancéreuses. Grâce à cette antenne, un petit nombre de cellules T peuvent rassembler un grand nombre de cellules cancéreuses et les détruire. Idéalement, les cellules CAR T patrouillent dans le corps pendant des semaines, des mois voire des années et préviennent ainsi la rechute tumorale.

Une sorte de panneau pour les cellules B

Jusqu’à présent, l’antenne des cellules CAR T était principalement dirigée contre la protéine CD19, que les cellules B – un type de cellules immunitaires – transportent à leur surface. Pourtant, cette forme de thérapie n’est en aucun cas efficace chez tous les patients. Une équipe dirigée par le Dr Uta Hoepken, chef du Microenvironmental Regulation in Autoimmunity and Cancer Lab au Max Delbrueck Center for Molecular Medicine de l’Association Helmholtz (MDC), a maintenant développé une nouvelle tournure de cette thérapie qui sensibilise les cellules T en le laboratoire à une caractéristique d’identification différente: la protéine de localisation des cellules B CXCR5.

«CXCR5 a été décrit pour la première fois au MDC il y a plus de 20 ans, et j’étudie moi-même cette protéine depuis presque aussi longtemps», explique Hoepken. « Je suis donc très heureux que nous ayons maintenant réussi à utiliser CXCR5 pour combattre efficacement les lymphomes non hodgkiniens, tels que les lymphomes folliculaires et à cellules du manteau ainsi que les leucémies lymphocytaires chroniques, en laboratoire. » Cette protéine est un récepteur qui aide les cellules B matures à passer de la moelle osseuse – où elles sont produites – aux organes du système immunitaire tels que les ganglions lymphatiques et la rate. «Sans le récepteur, les cellules B ne trouveraient pas leur chemin vers leur site cible, les follicules des cellules B de ces organes lymphoïdes», explique Hoepken.

Une cible bien adaptée

« Toutes les cellules B matures, y compris les cellules malignes, portent ce récepteur à leur surface. Il nous a donc semblé être bien adapté pour détecter les tumeurs des cellules B – permettant ainsi aux cellules CAR-T dirigées contre CXCR5 d’attaquer le cancer », explique Janina Pfeilschifter, doctorant dans l’équipe de Hoepken. Elle et le Dr Mario Bunse du même groupe de recherche sont les principaux auteurs de l’article, qui a paru dans la revue Communications de la nature. «Dans notre étude, nous avons montré par des expériences avec des cellules cancéreuses humaines et deux modèles murins que cette immunothérapie est très probablement sûre et très efficace», déclare Pfeilschifter.

La nouvelle approche peut être particulièrement bien adaptée aux patients atteints d’un lymphome folliculaire ou d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC). «Les deux types de cancer impliquent non seulement les cellules B, mais également les cellules T auxiliaires folliculaires, qui portent également CXCR5 à leur surface», explique Bunse. L’antenne spéciale pour la fonction d’identification, le CXCR5-CAR, a été créée par le Dr Julia Bluhm pendant son séjour en doctorat au laboratoire de tumorimmunologie translationnelle du MDC, dirigé par le médecin Dr Armin Rehm. Lui et Hoepken sont les auteurs correspondants de l’étude.

Premiers succès dans la boîte de Pétri

Pfeilschifter et Bunse ont d’abord montré que diverses cellules humaines, par exemple des vaisseaux sanguins, de l’intestin et du cerveau, ne portent pas le récepteur CXCR5 à leur surface et ne sont donc pas attaquées dans la boîte de Pétri par des cellules T équipées de CXCR5-CAR. «Ceci est important pour éviter que des lésions organiques inattendues ne se produisent pendant le traitement», explique Pfeilschifter. En revanche, des expériences avec des lignées de cellules tumorales humaines ont montré que les cellules B malignes de formes très différentes de lymphome B-non-hodgkinien présentent toutes le récepteur.

Le professeur Joerg Westermann, de la division d’hématologie, d’oncologie et d’immunologie tumorale du département médical de la Charité – Universitaetsmedizin Berlin à la clinique Campus Virchow, a également fourni à l’équipe des cellules tumorales de patients atteints de LLC ou de lymphomes B non hodgkiniens. «Là aussi, nous avons pu détecter CXCR5 sur toutes les cellules du lymphome B et les cellules folliculaires T auxiliaires», explique Pfeilschifter. Quand elle et Bunse ont placé les cellules tumorales dans la boîte de Pétri avec les cellules CAR T ciblées CXCR5, presque toutes les cellules malignes auxiliaires B et T ont disparu de l’échantillon de tissu après 48 heures.

Les souris atteintes de leucémie ont été guéries

Les chercheurs ont également testé la nouvelle procédure sur deux modèles de souris. «Les cellules CAR T sont infusées dans le sang des patients cancéreux», explique Hoepken. « La recherche animale est donc nécessaire pour montrer que les cellules abritent les niches où réside le cancer, s’y multiplient puis font leur travail efficacement. »

Un modèle consistait en des animaux avec un système immunitaire sévèrement affaibli, qui pouvaient donc être traités avec des cellules CAR T humaines sans provoquer de réactions de rejet. «Nous avons également développé un modèle de souris pure pour la LLC spécifiquement pour l’étude actuelle», rapporte Bunse. « Nous avons administré des cellules CAR T de souris contre CXCR5 à ces animaux par perfusion et avons pu éliminer les cellules B matures et les cellules T auxiliaires, y compris les cellules malignes, des follicules de cellules B des organes lymphoïdes. »

Les chercheurs n’ont découvert aucun effet secondaire grave chez les souris. «Nous savons par expérience avec les patients cancéreux que la thérapie à base de cellules CAR T augmente le risque d’infection pendant quelques mois», déclare Rehm. Mais dans la pratique, cet effet secondaire est presque toujours facilement géré.

Un essai clinique est en cours

Aucun laboratoire ne peut entreprendre seul une telle étude. Cela n’a été possible que grâce à une collaboration fructueuse entre de nombreux collègues du MDC et de Charite. « 

Dr Uta Hoepken, responsable du laboratoire de régulation microenvironnementale dans l’auto-immunité et le cancer, Max Delbrueck Center for Molecular Medicine, Helmholtz Association (MDC)

Pour elle, l’étude est la première étape vers la création d’un «médicament vivant» – semblable à d’autres immunothérapies cellulaires en cours de développement au MDC. «Nous coopérons déjà avec deux spécialistes du cancer chez Charite et travaillons actuellement avec eux pour préparer un essai clinique de phase 1/2», ajoute le collègue de Hoepken, Rehm. Les deux espèrent que les premiers patients commenceront à bénéficier de leur nouvelle thérapie cellulaire CAR-T dans un proche avenir.

La Fondation allemande Jose Carreras Leukemia a financé la recherche avec environ 240 000 euros sur une période de trois ans. L’organisation à but non lucratif soutient des projets de recherche tournés vers l’avenir et des projets d’infrastructure qui étudient les causes de la leucémie et améliorent le traitement, ainsi que des projets sociaux.