Des chercheurs de l'Université des sciences et technologies de Hong Kong (HKUST) ont identifié de nouvelles cibles thérapeutiques pour la maladie d'Alzheimer (MA) en étudiant le cerveau des patients avec une méthodologie nouvellement développée. Cette nouvelle approche permet également aux chercheurs de mesurer les effets de médicaments potentiels sur les patients atteints de MA, ouvrant de nouvelles directions pour la recherche sur la MA et le développement de médicaments.
Bien que les mécanismes pathologiques de la MA aient été étudiés depuis des décennies, la maladie reste incurable. L'une des raisons est que les approches de recherche conventionnelles ont une capacité limitée à identifier des cibles moléculaires pour le développement de médicaments. L'analyse des voies moléculaires et pathologiques examine généralement le cerveau des patients atteints de MA comme une seule unité, ce qui sous-estime généralement les contributions des différents types de cellules cérébrales à la MA et à toute anomalie en eux. C'est particulièrement le cas des types de cellules moins courants tels que la microglie (les cellules immunitaires résidentes du cerveau) et les cellules neurovasculaires (en particulier les cellules endothéliales), qui ne représentent que moins de 5% et 1% de la population totale de cellules cérébrales, respectivement.
Cependant, une équipe dirigée par le professeur Nancy Ip, vice-présidente pour la recherche et le développement, directrice du State Key Laboratory of Molecular Neuroscience et professeur Morningside de sciences de la vie à HKUST, a plus que contourné ce problème – ils ont également identifié plusieurs nouvelles cibles moléculaires potentielles dans les cellules endothéliales et la microglie pour le développement de médicaments contre la MA.
L'équipe a examiné les fonctions de types de cellules spécifiques dans le cerveau post-mortem de patients atteints de MA, ce qui est généralement impossible avec les approches conventionnelles, en utilisant une analyse de transcriptome unicellulaire de pointe, qui peut être utilisée pour caractériser les changements moléculaires dans des cellules individuelles. . Cela a donné un profil complet des changements spécifiques au type de cellule dans le transcriptome dans le cerveau des patients atteints de MA. Une analyse ultérieure a identifié des sous-types cellulaires et des voies pathologiques associés à la MA, mettant en évidence une sous-population spécifique de cellules endothéliales trouvées dans les vaisseaux sanguins du cerveau.
En conséquence, l'équipe a découvert qu'une angiogenèse accrue (la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir des vaisseaux sanguins actuels) et l'activation du système immunitaire dans une sous-population de cellules endothéliales sont associées à la pathogenèse de la MA, suggérant un lien entre la dérégulation des vaisseaux sanguins et la MA. Les chercheurs ont également identifié de nouvelles cibles pour restaurer l'homéostasie neurale (la capacité de maintenir un état interne relativement stable malgré les changements externes) chez les patients atteints de MA.
L'équipe a également tiré parti de leur analyse du transcriptome unicellulaire pour étudier le mécanisme par lequel la cytokine interleukine-33 (IL-33), une protéine importante pour la signalisation immunitaire, exerce des actions bénéfiques, ce qui en fait une intervention thérapeutique possible de la MA. Les chercheurs ont découvert que l'IL-33 réduit la pathologie de type AD en stimulant le développement d'un sous-type spécifique de microglie qui aide à éliminer l'amyloïde-bêta, une protéine neurotoxique présente dans le cerveau de la MA. L'équipe est également la première à capturer des données sur les mécanismes par lesquels la microglie se transforme en un état phagocytaire amyloïde-bêta-consommateur, qui est un mécanisme cellulaire majeur pour l'élimination des agents pathogènes.
La composition cellulaire complexe et hétérogène du cerveau rend difficile l'étude des mécanismes de la maladie. Les progrès de la technologie unicellulaire nous ont permis d'identifier des sous-types cellulaires et des cibles moléculaires spécifiques, ce qui est essentiel pour développer de nouvelles interventions contre la maladie d'Alzheimer. «
Prof.Nancy Ip, vice-présidente pour la recherche et le développement, directrice du State Key Laboratory of Molecular Neuroscience, et professeur Morningside de sciences de la vie à HKUST
L'équipe a récemment publié ses travaux dans les prestigieuses revues scientifiques Actes de la National Academy of Sciences U S A (PNAS) et Rapports de cellule.
La MA, la forme prédominante de démence, affecte actuellement plus de 50 millions de personnes dans le monde et devrait toucher 150 millions de personnes d'ici 2050. Ses caractéristiques pathologiques incluent l'accumulation de dépôts amyloïdes-bêta extracellulaires et les enchevêtrements neurofibrillaires. Au fil du temps, l'élimination inefficace de ces signes pathologiques conduit à un dysfonctionnement cellulaire dans la MA, entraînant une perte de mémoire, des problèmes de communication, une réduction des capacités physiques et éventuellement la mort.
La source:
Université des sciences et technologies de Hong Kong
Référence du journal:
Lau, S., et coll. (2020) L'analyse du transcriptome à un seul noyau révèle une dérégulation des cellules endothéliales angiogéniques et de la glie neuroprotectrice dans la maladie d'Alzheimer. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2008762117.