En utilisant des anticorps monoclonaux contre la protéine de pointe du coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère et des marqueurs sénescents, les chercheurs fournissent la preuve que les cellules pulmonaires infectées par le virus acquièrent des caractéristiques de sénescence cellulaire, ce qui conduit également à l’expression de cytokines pro-inflammatoires.
La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est une maladie causée par le pathogène SRAS-CoV-2. Cela a entraîné plus de décès parmi les personnes âgées et celles atteintes d’autres maladies. Bien que le virus infecte principalement le système respiratoire, la maladie peut progresser vers divers autres organes avec des niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires, également appelées tempête de cytokines (qui peuvent être mortelles).
L’infection virale est associée à des dommages à l’ADN et à la fusion cellulaire, qui sont des inducteurs connus de la sénescence cellulaire. Lorsque la sénescence se produit dans les cellules, la division et la croissance cellulaires peuvent cesser, provoquant un arrêt irréversible du cycle cellulaire, une modification du métabolisme et des caractéristiques pro-inflammatoires appelées phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Bien qu’il y ait peu de preuves liant les virus à la sénescence cellulaire, l’infection virale peut conduire à des réponses pro-inflammatoires qui peuvent favoriser la sénescence.
Ainsi, la sénescence pourrait agir comme un mécanisme de défense contre l’infection virale et il pourrait y avoir une sénescence accrue dans les cellules infectées et celles qui les entourent. Dans une nouvelle étude publiée sur le bioRxiv * preprint server, les chercheurs rapportent les résultats de leur étude de l’association entre l’infection par le SRAS-CoV-2 et la sénescence cellulaire.
Test des tissus pulmonaires infectés par le SRAS-CoV-2
Pour leur étude, les auteurs ont obtenu des échantillons de tissus pulmonaires de 10 patients atteints de COVID-19. Ils ont utilisé des anticorps monoclonaux précédemment développés contre la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 pour tester le COVID-19 dans les cellules pulmonaires.
Les auteurs ont détecté le virus dans les pneumocytes alvéolaires de type II (AT2) de tous les patients. Les cellules AT2 infectées étaient parfois volumineuses et présentaient un signal cytoplasmique fort, diffus ou granulaire en coloration immunohistochimique. Les cellules infectées recouvraient la paroi alvéolaire et se projetaient dans les espaces aériens, ou étaient présentes dans les espaces alvéolaires, isolées ou en grappes.
La microscopie électronique a confirmé la présence du virus dans les cellules AT2. À fort grossissement, les auteurs ont observé des virions proches du réticulum endoplasmique, indiquant leur croissance, et dans les vésicules cytoplasmiques indiquant leur libération dans l’espace extracellulaire.
En utilisant des méthodes rapportées pour détecter la sénescence, l’équipe a observé qu’environ 8 à 17% des cellules AT2 infectées par le SRAS-CoV-2 réagissaient avec SenTraGor, un marqueur de la sénescence. Ils ont également confirmé cela avec un autre marqueur de sénescence. Parfois, ces cellules étaient regroupées et exprimaient l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), une autre indication de l’infection par le SRAS-CoV-2 médiée par l’ACE2.
Dans les coupes en série et l’analyse de co-coloration, les auteurs ont trouvé des cytokines pro-inflammatoires IL-1b et IL-6, qui n’ont pas été observées dans le tissu non COVID-19. Ceci est la preuve de l’expression de SASP par les cellules sénescentes, écrivent les auteurs.
L’expression de ces cytokines, composants clés de la tempête de cytokines, suggère que la sénescence cellulaire via SASP joue un rôle dans les mauvais résultats cliniques chez certains patients atteints de COVID-19. Ainsi, chez les patients atteints de COVID-19, la sénescence modifie les propriétés des cellules respiratoires, les amenant à produire des cytokines qui sont libérées dans le sang.
Images représentatives de la coloration G2 (i), SenTraGor (ii) et ACE-2 (iii) dans des coupes en série de tissu pulmonaire COVID-19. B. Résultats représentatifs d’expériences de double coloration montrant la localisation cytoplasmique de la protéine de pointe virale dans des cellules qui sont simultanément positives avec SenTraGor (sénescente) (i) et l’expression nucléaire de p16INK4A dans des cellules qui sont simultanément positives avec SenTraGor (ii). L’encart de gauche B (i) représente une cellule AT2 présentant uniquement une immunopositivité cytoplasmique pour la protéine virale Spike. C. Images représentatives de la coloration G2 (i), SenTraGor (ii) et ACE-2 (iii) dans des coupes en série de parenchyme pulmonaire «normal» non COVID-19 à proximité d’une tumeur (n = 10, âge correspondant aux cas présenté sur la figure 2A). Gamme d’indices d’étiquetage SenTraGor: 1-2%. Morphologiquement, les cellules AT2 sénescentes dans les tissus non COVID-19 présentent une taille réduite par rapport à celles des cas COVID-19. D.Graphe illustrant les différences de coloration SenTraGor entre les cas non COVID19 et COVID19, *** p
La sénescence cellulaire pourrait provoquer une tempête de cytokines
Bien que les résultats montrent une sénescence cellulaire dans l’infection par le SRAS-CoV-2, on ne sait pas encore si la sénescence est déjà présente avant l’infection, ce qui rend les cellules plus sujettes à l’infection, ou si l’infection provoque la sénescence en tant que réponse antivirale.
Les auteurs écrivent que les deux cas sont possibles. Chez les patients plus âgés et les personnes atteintes de maladies liées à l’âge, la sénescence devrait être élevée, ce qui les rend vulnérables à une réponse pro-inflammatoire. Dans les échantillons qu’ils ont testés, les auteurs ont constaté que la proportion de cellules sénescentes était plus élevée chez les patients de plus de 73 ans que chez les patients plus jeunes.
La sénescence observée pourrait également être une réponse à l’infection virale. Les cellules sénescentes infectées pourraient produire une sénescence paracrine dans les cellules voisines. «Quelle que soit l’origine, les deux scénarios sont liés à la sécrétion de SASP qui semble au moins en partie une source voire un déclencheur des cytokines pro-inflammatoires, couramment observées dans le sang des patients COVID-19», écrivent les auteurs.
Ainsi, les résultats suggèrent que des recherches plus poussées dans le domaine utilisant des sénothérapeutiques, comme les sénolytiques, les modulateurs SASP ou les inhibiteurs, pourraient aider au développement de thérapies anti-SRAS-CoV-2.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
