Les cellules immunitaires hyperactives causent-elles des décès liés au COVID-19?

Alors que la pandémie de COVID-19 dévaste de nombreuses régions du monde, un nouvel article publié dans le Journal of Experimental Medicine en avril 2020 décrit la possibilité que les cas critiques ou très graves de COVID-19 soient dus à la production de pièges extracellulaires à neutrophiles (NET) dus à des cellules immunitaires hyperactivées.

Partie du corps

Faisant partie du système immunitaire du corps, les neutrophiles détectent les bactéries et peuvent expulser leur ADN (voir les flèches) pour attaquer les bactéries avec une toile d'ADN vaporeuse lacée d'enzymes toxiques, appelée NET. Crédit d'image: Egeblad lab / CSHL

Quels sont les signes et symptômes de COVID-19?

La maladie causée par le nouveau coronavirus surnommé SARS-CoV-2 a été qualifiée de «crise sanitaire mondiale déterminante de notre époque». En effet, cela a provoqué plus de panique mondiale que tout autre événement depuis la Seconde Guerre mondiale. Originaire de la ville chinoise de Wuhan, dans la province du Hubei, il s'est révélé à la fois très contagieux et, dans jusqu'à 80% des cas, auto-résolutif.

Les limites des soins de santé dans presque tous les pays touchés par le virus sont devenues évidentes. Du manque criant de kits de test au nombre insuffisant de ventilateurs et d'équipements de protection individuelle, les experts en santé publique se sont retrouvés à court de ressources à chaque tour. En conséquence directe, les interventions non pharmacologiques telles que l'éloignement social, les limitations de voyage, la recherche des contacts et la quarantaine, et les annulations de grands rassemblements sociaux – et les fermetures à l'échelle nationale – sont toutes devenues une routine partout dans le monde.

La crise de cette pandémie concerne les 5% de cas qui développent une maladie très grave ou critique et meurent souvent d'insuffisance respiratoire, de septicémie et de dépression. Les chercheurs ont tenté de découvrir la cause d'une maladie aussi grave dans cette minorité de cas.

Le consortium international

Faisant écho au thème de la solidarité face à la pandémie, onze groupes de recherche médicale à travers le monde ont formé un consortium appelé NETwork pour étudier le rôle potentiel des NET dans les cas les plus graves de COVID-19. Cela comprend des organisations comme le Cold Spring Harbor Laboratory, les Instituts de recherche médicale Feinstein et l'Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR-CUSM).

Qu'a trouvé l'étude?

Les chercheurs ont enregistré qu'une infection sévère au COVID-19 s'accompagne d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë, souvent observé dans le cas d'une grippe grave. Cela inclut l'apparition étendue d'une inflammation pulmonaire et la production de mucus tenace dans les voies respiratoires, obstruant le flux d'air. Cette combinaison de problèmes cause des dommages étendus aux poumons. De plus, ces patients connaissent la formation généralisée de nombreux caillots dans le corps, une caractéristique peu courante dans d'autres infections pulmonaires graves, et qui rend difficile la gestion de ces patients. Ce sont les cas critiques, nécessitant une ventilation mécanique, et parmi eux, un pourcentage important meurt.

La raison, selon le NETwork, est que les cellules immunitaires appelées neutrophiles, qui sont parmi les plus abondantes de globules blancs, deviennent hyperactives. Ces cellules détectent généralement la présence de bactéries. Pour contrer ces envahisseurs, les neutrophiles tirent une partie de leur contenu en ADN dans une toile filmée enrichie d'enzymes destructrices. C'est ce qu'on appelle un NET et peut piéger les bactéries et les digérer. Cependant, une production NET excessive est liée aux SDRA, en raison des dommages qui en découlent pour les poumons.

Que sont les NET?

Les NET sont composés de segments d'ADN ainsi que de domaines protéiques globulaires sous forme filiforme. Ceux-ci se rassemblent pour former des brins plus gros et plus épais qui peuvent former des réseaux. La présence de NETs permet aux neutrophiles de tuer les microbes à l'extérieur de la cellule tout en minimisant les dommages aux cellules hôtes. La destruction est accomplie par des protéines antimicrobiennes comme l'élastase des neutrophiles, la cathepsine G et les histones, qui se lient toutes étroitement à l'ADN. Ceux-ci sont présents à des concentrations élevées dans le NET, pour s'attacher au microbe enchevêtré, le désarmer et le détruire. Les NET peuvent également servir à isoler les bactéries pour empêcher leur propagation. Enfin, la séquestration de ces protéases toxiques dans le NET les empêche d'endommager les tissus sains à proximité.

L'hypothèse est motivée par les nombreuses caractéristiques similaires partagées par ARDS, une condition connue pour être causée par les NET, et le COVID-19 sévère. Selon la chercheuse Betsy Barnes, «à mesure que des échantillons de patients seront disponibles, il sera important de déterminer si la présence de TNE est associée à la gravité de la maladie et aux caractéristiques cliniques particulières de COVID-19.»

Retracer le rôle des TNE dans les maladies et les décès

Un autre chercheur, Mikala Egeblad, retrace le premier rapport de NETs à 2004. Cependant, elle note, ils ne sont pas encore familiers à la plupart des gens, y compris de nombreux scientifiques. Le NETwork comprend des personnes qui ont déjà fait des recherches sur les NET par rapport à d'autres conditions médicales. La description clinique de la maladie COVID-19 sévère ou critique a donc sonné l'alarme pour ces scientifiques.

Un autre scientifique de l'IR-CUSM, Jonathan Spicer, dit que les TNE se produisent également chez les patients atteints de cancer ou de septicémie (survenue d'une infection dans la circulation sanguine et d'ensemencement dans plusieurs organes), conditions qui sont également associées à la présence de ces microthrombi ou de petits caillots sanguins.

En quoi la découverte est-elle utile?

Le consortium analyse actuellement la présence de NET dans les échantillons COVID-19. Si, comme ils le pensent, la suractivation des neutrophiles conduisant à une production excessive de TNE est responsable de cas cliniques sévères de COVID-19, cela peut indiquer une nouvelle gamme de traitements pour produire une amélioration de leur état. Par exemple, ils pourraient explorer le rôle et l'efficacité des médicaments utilisés dans d'autres maladies qui impliquent la NET, ainsi que dans d'autres conditions résultant de l'activité des neutrophiles, comme la fibrose kystique, la polyarthrite rhumatoïde (PR) et la goutte.

Des maladies auto-immunes comme la PR pourraient être le résultat d'une exposition de complexes d'histones à l'extérieur de la cellule, stimulant la production d'anticorps. Ils jouent également un rôle dans la formation anormale de caillots et sont liés à la survenue d'un AVC.

Ces médicaments pourraient théoriquement réduire l'activité NET chez les patients atteints de COVID-19 sévère, limitant le besoin de ventilation mécanique et rendant les soins de santé disponibles pour un nombre plus important de patients atteints de cette maladie.

Référence de la revue:

Betsy J.Barnes, Jose M. Adrover, Amelia Baxter-Stoltzfus, Alain Borczuk, Jonathan Cools-Lartigue, James M. Crawford, Juliane Daßler-Plenker, Philippe Guerci, Caroline Huynh, Jason S. Knight, Massimo Loda, Mark R. Looney, Florencia McAllister, Roni Rayes, Stéphane Renaud, Simon Rousseau, Steven Salvatore, Robert E. Schwartz, Jonathan D. Spicer, Christian C. Yost, Andrew Weber, Yu Zuo, Mikala Egeblad; Cibler les moteurs potentiels de COVID-19: pièges extracellulaires neutrophiles. J Exp Med 1er juin 2020; 217 (6): e20200652. doi: https://doi.org/10.1084/jem.20200652

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