Dans de nouvelles découvertes publiées en ligne le 18 mars 2021 dans la revue Cellule cancéreuse, une équipe internationale de chercheurs, dirigée par des scientifiques de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego et du Moores Cancer Center, décrit comment les cellules cancéreuses du pancréas utilisent une méthode alternative pour trouver les nutriments nécessaires, défiant les thérapies actuelles, pour les aider à se développer et à se propager.
Le cancer du pancréas représente environ 3% de tous les cancers aux États-Unis, mais il est parmi les plus agressifs et les plus meurtriers, entraînant 7% de tous les décès par cancer chaque année. Le cancer du pancréas est particulièrement mortel une fois qu’il métastase, le nombre de personnes en vie cinq ans plus tard passant de 37% à seulement 3%.
Toutes les cellules cancéreuses ont besoin d’un apport constant de nutriments. Certains types de cancer y parviennent en créant leurs propres réseaux vasculaires pour extraire les nutriments de l’approvisionnement en sang de l’hôte. Mais d’autres cancers, notamment l’adénocarcinome canalaire pancréatique, sont entourés d’une épaisse couche de tissu conjonctif et de molécules extracellulaires (le soi-disant stroma tumoral) qui agissent non seulement comme une sorte de ligne de démarcation entre les cellules malignes et les tissus normaux de l’hôte, mais aussi comme un obstacle à l’obtention de ressources suffisantes pour les cellules cancéreuses, y compris l’approvisionnement en sang.
En conséquence, les cancers du pancréas et autres cancers stressés sur le plan nutritionnel utilisent un certain nombre de mécanismes adaptatifs pour éviter la mort par famine, un risque particulièrement élevé dans les tumeurs à croissance rapide. L’un de ces mécanismes est l’autophagie ou l’auto-alimentation. L’autophagie permet aux cancers soumis à un stress nutritionnel de digérer les protéines intracellulaires, en particulier les protéines dénaturées ou endommagées, et d’utiliser les blocs de construction d’acides aminés libérés comme source d’énergie pour alimenter leur métabolisme.
Des recherches antérieures indiquant que l’autophagie est élevée dans le cancer du pancréas ont donné lieu à l’idée que l’inhibition de l’auto-alimentation pourrait être utilisée pour affamer les tumeurs. Pourtant, de multiples essais cliniques utilisant des composés qui inhibent la dégradation autophagique des protéines combinés à la chimiothérapie traditionnelle n’ont produit aucun avantage thérapeutique supplémentaire par rapport à la chimiothérapie seule, a déclaré Michael Karin, PhD, professeur émérite de pharmacologie et de pathologie à la faculté de médecine de l’UC San Diego.
Dans la nouvelle étude, Hua Su, PhD, boursière postdoctorale dans le laboratoire de Karin et premier auteur de l’étude, et des collaborateurs ont enquêté sur les raisons pour lesquelles les cancers du pancréas survivent à l’autophagie et, en fait, semblent prospérer. Ils ont découvert que l’inhibition de l’autophagie entraînait une régulation à la hausse rapide ou une activité accrue d’une autre voie d’approvisionnement en nutriments appelée macropinocytose, dérivée du grec pour «boire ou avaler à grande échelle».
La macropinocytose permet aux cellules cancéreuses compromises par l’autophagie et soumises à un stress nutritionnel d’absorber des protéines exogènes (trouvées à l’extérieur de la cellule), de les digérer et d’utiliser leurs acides aminés pour la production d’énergie.
Cela explique pourquoi les inhibiteurs de l’autophagie ne parviennent pas à affamer le cancer du pancréas et ne peuvent pas induire sa régression. Une fois l’autophagie inhibée, les cellules cancéreuses recourent simplement à un mécanisme différent pour se nourrir. «
Hua Su, PhD, premier auteur de l’étude et chercheur postdoctoral au Karin’s Lab, Université de Californie – San Diego
Dans des expériences utilisant des modèles de cancer de souris et des cancers du pancréas humains cultivés chez des souris, Su et ses collègues ont découvert qu’une combinaison d’inhibiteurs de l’autophagie et de la macropinocytose entraînait une régression tumorale rapide et presque complète.
« Ces résultats fournissent un autre exemple de la nature plastique du métabolisme du cancer du pancréas », a déclaré l’auteur principal Karin. « Cela montre également que l’inhibition combinée des deux principales voies d’approvisionnement en nutriments peut aboutir à un blocage réussi de l’approvisionnement en énergie entraînant une famine tumorale et un rétrécissement conséquent. »
Le co-auteur de l’étude Andrew Lowy, MD, chef de la division d’oncologie chirurgicale du Moores Cancer Center de l’UC San Diego Health et professeur de chirurgie à la faculté de médecine de l’UC San Diego, a déclaré que les nouvelles données démontrent la promesse de cibler le métabolisme des tumeurs comme une stratégie de traitement et que le succès exigera probablement de combiner plusieurs agents pour plusieurs cibles.
« Je pense que ces découvertes sont passionnantes et soutiennent l’idée que nous aurons un impact significatif contre cette maladie très difficile dans un proche avenir », a déclaré Lowy.
La source:
Université de Californie – San Diego
Référence du journal:
Su, H., et al. (2021) Les cellules cancéreuses échappent à l’inhibition de l’autophagie via la macropinocytose induite par NRF2. Cellule cancéreuse. doi.org/10.1016/j.ccell.2021.02.016.