Les cellules cancéreuses du pancréas affamées de cystéine peuvent induire une ferroptose tumorale

Une nouvelle étude du Columbia University Irving Medical Center et du Herbert Irving Comprehensive Cancer Center suggère qu'un composé en développement pour une maladie rénale rare pourrait avoir un potentiel contre le cancer du pancréas. Le composé affame les tumeurs d'un acide aminé, la cystéine, qui s'est avérée essentielle à la survie des cellules cancéreuses pancréatiques.

L'étude, menée chez des souris atteintes d'un cancer du pancréas, a été publiée en ligne aujourd'hui dans la revue Science.

Nous sommes très encouragés par ces résultats. Le cancer du pancréas est une maladie mortelle unique, avec un taux de survie moyen de six mois seulement après le diagnostic. Nous avons désespérément besoin de nouveaux traitements. « 

Kenneth P. Olive, PhD, professeur agrégé de médecine au Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, membre du HICCC et auteur principal de l'étude

La plupart des tumeurs pancréatiques accélèrent la production d'oxydants qui peuvent tuer de nombreuses cellules normales. Pourtant, les tumeurs pancréatiques prospèrent dans ces conditions toxiques en important de grandes quantités de cystéine dans leurs cellules. Toutes les cellules, y compris les cellules tumorales pancréatiques, utilisent la cystéine pour fabriquer des molécules qui détoxifient les oxydants.

« Puisque les tumeurs pancréatiques semblent dépendre de l'importation de cystéine pour leur survie, nous avons émis l'hypothèse qu'il pourrait être possible de ralentir la croissance tumorale en ciblant sélectivement cet acide aminé », a déclaré Olive.

Cette stratégie consistant à affamer les cellules cancéreuses du pancréas de la cystéine a fonctionné. Lorsque le gène qui contrôle l'importation de cystéine a été éliminé chez des souris atteintes d'un cancer du pancréas ressemblant étroitement à des tumeurs humaines, coupant ainsi l'approvisionnement en cancer de la cystéine, les tumeurs ont cessé de croître et le temps de survie médian a doublé.

Les chercheurs ont obtenu des résultats similaires lorsque les souris ont été traitées avec de la cystéinase – un médicament expérimental qui décompose la cystéine dans le sang. (La cystéinase est actuellement mise au point par des chercheurs du Southwestern Medical Center de l'Université du Texas pour le traitement de la cystinurie, une maladie génétique rare dans laquelle des niveaux élevés de cystéine se concentrent dans l'urine, provoquant des calculs rénaux et urinaires.)

Les cellules cancéreuses du pancréas humaines semblent également dépendre de la cystéine, ont découvert les chercheurs. Lorsque la cystéinase a été ajoutée à des cellules cancéreuses pancréatiques humaines en culture tissulaire, les cellules cancéreuses sont mortes.

Rôle de la ferroptose dans le cancer du pancréas

Lorsqu'elles sont privées de cystéine, les cellules cancéreuses du pancréas sont tuées par un processus appelé ferroptose, ont également découvert les chercheurs. La ferroptose est une forme de mort cellulaire programmée qui résulte de dommages par oxydation des membranes cellulaires. Récemment découverte par le chercheur de l'Université Columbia, Brent Stockwell, professeur de sciences biologiques, coauteur du nouveau document, la ferroptose peut également être exploitée contre d'autres types de cancer.

L'équipe d'Olive a également travaillé avec un groupe de l'Université du Michigan, dirigé par le Dr Costas Lyssiotis, et un groupe du Salk Institute, dirigé par le Dr Geoffrey Wahl, pour explorer les mécanismes cellulaires et moléculaires détaillés de la ferroptose dans le cancer du pancréas, en espérons que cette compréhension pourrait conduire à des approches thérapeutiques supplémentaires.

L'équipe d'Olive prévoit maintenant de tester si l'effet de la cystéinase peut être amplifié en la combinant avec d'autres traitements, y compris l'immunothérapie.

« Bien que l'on ne sache pas encore si les cancers du pancréas chez les patients sont également sensibles à la ferroptose due à la déplétion de la cystéine », dit Olive, « le développement clinique de la cystéinase pour le traitement du trouble métabolique cystinurie pourrait nous permettre de tester l'idée bientôt. »

L'un des aspects les plus intéressants de la nouvelle étude est que la déplétion en cystéine ne semble pas nuire aux cellules saines et normales. « Vous pourriez imaginer que toutes les cellules de votre corps ont également besoin de chaque acide aminé, mais nous savions par des études antérieures que la plupart des cellules normales n'ont besoin que de très faibles niveaux de cystéine », explique Olive. « Notre objectif en ciblant cette différence entre les cellules normales et les cellules cancéreuses est de développer un traitement toxique pour le cancer et doux pour le reste du corps. »

La source:

Centre médical Irving de l'Université Columbia

Référence de la revue:

Badgley, M.A., et al. (2020) La déplétion en cystéine induit une ferroptose tumorale pancréatique chez la souris. Science. doi.org/10.1126/science.aaw9872.

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