L'enzyme NSD2 protège contre la sénescence cellulaire

Des chercheurs de l'Université de Kumamoto au Japon ont utilisé une analyse génétique complète pour découvrir que l'enzyme NSD2, connue pour réguler les actions de nombreux gènes, agit également pour bloquer le vieillissement cellulaire. Leurs expériences ont révélé 1) l'inhibition de la fonction NSD2 dans les cellules normales conduit à une sénescence rapide et 2) qu'il y a une diminution marquée de la quantité de NSD2 dans les cellules sénescentes. Les chercheurs pensent que leurs découvertes aideront à clarifier les mécanismes du vieillissement, le développement de méthodes de contrôle pour maintenir la fonctionnalité NSD2 et la physiopathologie liée à l'âge.

Au fur et à mesure que les cellules du corps continuent de se diviser (reproduction cellulaire), leur fonction finit par décliner et elles cessent de croître. Cette sénescence cellulaire est un facteur important de santé et de longévité. Le vieillissement cellulaire peut également être stimulé lorsque l'ADN génomique est endommagé par un stress physique, tel que le rayonnement ou les rayons ultraviolets, ou par un stress chimique qui se produit avec certains médicaments. Cependant, les mécanismes détaillés du vieillissement sont encore inconnus. Le vieillissement cellulaire peut être bénéfique lorsqu'une cellule devient cancéreuse; il prévient les changements malins en provoquant la sénescence cellulaire. D'un autre côté, cela rend de nombreuses maladies plus probables avec l'âge. Il est donc important que le vieillissement cellulaire soit correctement contrôlé.

Bien que les cellules sénescentes perdent leur capacité proliférative, il est récemment apparu clairement que les cellules sénescentes sécrètent diverses protéines qui agissent sur les cellules environnantes pour favoriser l'inflammation chronique et le développement du cancer. Les cellules sénescentes étant plus actives que prévu, le vieillissement cellulaire serait responsable du vieillissement de tout le corps. Cette idée a été soutenue par des rapports de suppression systémique du vieillissement chez des souris âgées après élimination des cellules sénescentes accumulées. En d'autres termes, si vous pouvez contrôler le vieillissement cellulaire, vous pourrez peut-être contrôler la progression du vieillissement dans tout le corps.

Lorsqu'un oncogène est activé et commence à devenir cancéreux, une sénescence cellulaire se produit pour l'empêcher. Des chercheurs de l'Université de Kumamoto ont précédemment rapporté que les cellules sénescentes augmentaient considérablement les fonctions métaboliques mitochondriales et que l'enzyme SETD8 méthyltransférase prévenait la sénescence cellulaire. Ici, ils ont découvert que la méthyltransférase NSD2 joue également un rôle dans la prévention de la sénescence.

Auparavant, il a été démontré que NSD2 régule la fonction des gènes. De plus, on pensait que la méthylation par NSD2 des protéines histones enroulées autour de l'ADN génomique améliorait la fonction des gènes à proximité. Cependant, son association avec le vieillissement cellulaire était inconnue. En utilisant un criblage génétique complet pour supprimer l'action du gène NSD2 dans les fibroblastes lors du knockdown (méthode d'interférence ARN), la sénescence cellulaire a été induite et les caractéristiques typiques des cellules sénescentes sont apparues. En d'autres termes, les chercheurs avaient découvert que NSD2 joue un rôle dans la prévention de la sénescence cellulaire.

Ensuite, ils ont analysé de manière exhaustive toutes les expressions génétiques codant pour les protéines en utilisant le séquençage de l'ARNm pour explorer les cellules sénescentes avec NSD2 réduit. L'expression des gènes liés au vieillissement cellulaire a augmenté et, en particulier, la fonction des gènes des protéines qui favorisent la croissance cellulaire a diminué. Les histones situées dans ces grappes de gènes sont méthylées par NSD2 dans les cellules en prolifération, mais la méthylation s'est avérée avoir diminué dans les cellules sénescentes avec NSD2 réduit. En termes simples, une diminution de NSD2 réduit les activités des gènes impliqués dans la croissance cellulaire, arrêtant ainsi la croissance.

Les chercheurs ont ensuite utilisé des expériences de réponse sérique pour examiner comment la fonction NSD2 est régulée. Normalement, les cellules se développent sous l'action de protéines qui favorisent la croissance (facteurs de croissance) dans le sérum. Les cellules sénescentes, en revanche, arrêtent de manière irréversible la prolifération et n'augmentent généralement pas à nouveau. L'expérience a montré que l'ajout de sérum augmentait rapidement la quantité de NSD2 et que NSD2 était nécessaire pour l'expression de gènes favorisant la croissance et la croissance cellulaire. En outre, il a été constaté que les cellules sénescentes avec une NSD2 réduite n'ont pas complètement la capacité de croître dans le sérum. On pense donc que NSD2 empêche la sénescence cellulaire en maintenant à la fois la croissance cellulaire et la réponse sérique.

NSD2 est le quatrième facteur protecteur de la sénescence cellulaire que notre équipe a identifié. Avec la découverte que NSD2 protège contre la sénescence cellulaire, cette étude clarifie un mécanisme de base du vieillissement. Nous espérons que cela sera utile pour élucider les mécanismes de vieillissement et développer des méthodes de contrôle pour réguler l'activité enzymatique par des produits chimiques ou des métabolites. « 

Professeur Mitsuyoshi Nakao, Université de Kumamoto

La source:

Référence du journal:

Tanaka, H., et coll. (2020) La méthyltransférase NSD2 / WHSC1 / MMSET empêche le remodelage épigénomique associé à la sénescence cellulaire. Cellule vieillissante. doi.org/10.1111/acel.13173.

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