La nature hautement infectieuse du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) est en grande partie due à son affinité pour les mutations qui continuent d’évoluer et d’émerger tout au long de la pandémie actuelle de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Étude : Les conséquences fonctionnelles du nouveau site de pause ribosomique dans l’ARN de la glycoprotéine de pointe du SRAS-CoV-2. Crédit d’image : CG Alex/Shutterstock.com
Plusieurs nouvelles caractéristiques du SRAS-CoV-2 ont été identifiées dans des variantes nouvellement circulantes de ce virus, telles que celles qui affectent la glycoprotéine de pointe (protéine S), qui a acquis une séquence d’insertion de 4 acides aminés -PRRA- au niveau des résidus d’acides aminés 681 -684. Cette mutation spécifique a entraîné la formation d’un nouveau site de clivage de la furine au sein de la protéine S, ainsi que trois nouveaux sites de glycosylation adjacents.
Dans une étude récente publiée dans le Revue internationale des sciences moléculaires journal, un groupe de chercheurs des National Institutes of Health, en collaboration avec l’Université du Maryland, discute des implications fonctionnelles de cette mutation spécifique de la protéine S sur le SRAS-CoV-2.
L’insertion du roman
Le développement d’interventions thérapeutiques et de vaccins efficaces contre le SRAS-CoV-2 dépend fortement de la compréhension de la structure de ce virus. La protéine S a été un point d’intérêt principal pour ces efforts, car cette protéine de surface détermine l’entrée du virus dans la cellule hôte par endocytose.
Alors que le SRAS-CoV-2 a continué de se propager dans le monde depuis sa découverte initiale fin 2019, la protéine S a acquis une nouvelle séquence d’insertion de quatre acides aminés -PRRA- aux résidus d’acides aminés 681-684. Cet ajout a formé un nouveau site de clivage de la furine dans la protéine S et trois nouveaux sites de glycosylation O-linked adjacents. L’importance de cette mutation réside dans le rôle de la furine, qui est abondante dans les voies respiratoires, ainsi que dans plusieurs autres organes du corps.
Le clivage de la furine est également important pour que d’autres virus à acide ribonucléique (ARN) tels que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et Ebola pénètrent dans les cellules hôtes. Notamment, ce nouveau site de clivage n’a été identifié auparavant dans aucun autre type de coronavirus.
Traduction de l’ARN viral
La traduction de l’ARN viral dépend de divers facteurs tels que le site de décalage du cadre de traduction, que l’on trouve couramment dans les coronavirus. Le décalage du cadre ribosomique programmé est un mécanisme essentiel utilisé par les virus humains comme le VIH et le SRAS qui est essentiel pour leur réplication.
Récemment, des chercheurs ont suggéré que le changement de cadre ribosomique programmé dépend de la pause ribosomique. Une pause ribosomique peut se produire en raison de sites de pause dans certains des ARN messagers (ARNm), ce qui peut provoquer des perturbations au cours du processus de traduction. Cette pause permet le repliement co-traductionnel des protéines, le ciblage des protéines et les interactions protéiques générales.
On pense également que le décalage du cadre ribosomique programmé et la pause ribosomique dépendent du biais d’utilisation des codons, de l’abondance de l’ARN de transfert (ARNt) et des associations de protéines, qui peuvent tous affecter la traduction de l’ARN.
Importance pour COVID-19
La présente étude a examiné les propriétés statistiques de la nouvelle séquence d’insertion -PRRA- au niveau de l’ARN en raison de la composition anormale des nucléotides et de l’utilisation des codons de cette séquence.
Ces caractéristiques inhabituelles suggèrent que l’insertion pourrait provoquer une pause ribosomique. Alors que le site de la furine est important pour les capacités infectieuses du SRAS-CoV-2, la pause ribosomique peut également jouer un rôle dans la modulation des niveaux d’expression de la protéine de pointe.
Une diversité génétique considérable a été identifiée entre les deux variantes de la séquence -PRRA-, qui peut être le résultat d’une sélection positive d’autres positions au sein de la protéine S. Ceci illustre l’importance de la séquence d’insertion et sa capacité à affecter la traduction du virus. Il a été suggéré que le variant -HRRA- identifié dans la souche B.1.1.7, par exemple, pourrait affecter la pathogenèse et le niveau infectieux de ce variant spécifique.
Les chercheurs ont conclu que la valeur de leurs découvertes translationnelles n’était peut-être pas claire ; cependant, ils soutiennent la poursuite des recherches sur les thérapies antivirales qui favorisent la synthèse des acides aminés en réduisant les fractions de codons d’ARNt rares qui peuvent être utilisés pour traduire la protéine virale. Cela influencerait l’insertion de sites de pause de traduction et de furine qui se chevauchent, ce qui pourrait augmenter les taux d’infection par le SRAS-CoV-2.