Une nouvelle étude publiée sur le aRxiv* Le serveur de pré-impression en septembre 2020 montre que la réponse immunitaire de l'hôte, médiée par deux éditeurs d'ARN, amène le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) à s'adapter et à modifier les caractéristiques de la souche.
Sommaire
Mutation dans le SRAS-CoV-2
Le SARS-CoV-2 est un bêtacoronavirus simple brin, avec un grand génome codant pour des protéines structurales et non structurales, ces dernières étant concernées par la réplication virale et d'autres fonctions virales. Les protéines structurales comprennent la protéine de pointe (S), la protéine de nucléocapside (N), la protéine d'enveloppe (E) et la protéine de membrane (M).
Le virus complet nécessite la présence de ces quatre protéines. La protéine S médie l'attachement viral au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) de l'hôte, puis la fusion des membranes virale et cellulaire de l'hôte, avec clivage viral, qui permet au virus d'entrer dans la cellule et d'initier une infection active.
La protéine N est parmi les plus abondantes et sa liaison au génome de l'ARN déclenche la réplication et l'assemblage des protéines virales, ainsi que le déclenchement de la réponse cellulaire de l'hôte lors d'une infection virale.
Mutagenèse dans le SRAS-CoV-2
Tous les organismes subissent une mutation, qui est souvent ou principalement nocive pour l'organisme, mais entraîne également des changements naturels dans l'adaptation de l'organisme. Cela s'applique également au génome du SRAS-CoV-2. Les chercheurs de la présente étude ont utilisé le SRAS-CoV-2 Mutation Tracker pour examiner l'histoire mutationnelle du virus.
Ils ont constaté que près de 15 000 mutations se sont produites jusqu'à présent, dont plus d'un millier sur le gène S. Cela a un impact sur l'infectiosité du virus et doit être pris en compte dans toute évaluation de la propagation du virus, car différentes caractéristiques géographiques et démographiques, ainsi que l'exposition à un large éventail de facteurs qui affectent négativement le génome viral, sont à l'origine de ces mutations.
La recherche montre que le virus mute à un rythme plus lent que d'autres virus courants tels que les virus du rhume et de la grippe. Ceci est attribué à l'appareil de relecture efficace dans le génome du coronavirus, en particulier ceux de l'ordre Nidovirales, qui implique la fonction d'une protéine non structurelle (nsp) 14 avec nsp 12 (ARN-polymérase ARN-dépendante, RdRp).
Les mutations du SRAS-CoV-2 proviennent de trois voies: des erreurs de réplication aléatoires, dues à la dérive génétique et à l'exposition à des génotoxines spontanées; des défauts dans les mécanismes de réplication, de relecture et de réparation permettant aux erreurs de persister; et les réponses immunitaires des cellules hôtes qui détruisent l'intégrité du gène du virus.
La distribution de 12 types de SNP parmi SARS-CoV, Bat-SL-BM48-31, Bat-SL-CoVZC45, Bat-SL-RaTG13 et SARS-CoV-2. Ici, le texte en haut représente le génome de référence et le texte en bas représente la séquence mutante.
Génotypage pour suivre les variantes mutationnelles
Une méthode pour comprendre cela est le génotypage, qui permet aux chercheurs de suivre l'évolution de la mutation sur une population, le temps et l'espace, ainsi que d'examiner le fonctionnement réel des protéines virales. À l'heure actuelle, la plupart des études génomiques sur ce virus ont ciblé différentes variantes du génome et la manière dont elles affectent la propagation du virus, ainsi que des méthodes de diagnostic, des vaccins, des antiviraux et des anticorps.
Hypermutations dans le SRAS-CoV-2
Des études antérieures ont montré que les souches de Wuhan du virus présentent des hypermutations C> T survenant à la suite de la désamination pendant l'édition de l'ARN en raison de l'activité de l'APOBEC (enzyme d'édition de l'ARNm de l'apolipoprotéine B, semblable à un polypeptide catalytique). TAA, TAG et TGA sont les trois codons d'arrêt dans le code génétique standard. Par conséquent, les mutations C> T entraîneront probablement une interruption prématurée de la traduction des protéines virales, empêchant la production des protéines virales ou étant non fonctionnelles ou mal fonctionnelles. Ceci, à son tour, nuit à la survie virale.
Editeurs d'ARN dans les cellules humaines
Les deux mécanismes d'édition de l'ARN connus dans les cellules humaines sont les désaminases, à savoir les mécanismes d'édition de l'ARN-APOBEC et de l'ARN-ADAR (adénosine désaminases agissant sur l'ARN). Le premier de ces derniers remplace les cytosines en uracile (C> U) sur des brins simples d'acide nucléique. Ce dernier transforme les adénines en inosines (A-à-I) abondamment dans les séquences virales et hôtes, et entraîne une mutation A> G.
Le génome humain code également des cytidine désaminases induites par activation (AID) ainsi que plusieurs autres homologues d'APOBEC pour la désamination de la cytidine, qui sont actifs dans l'immunité innée et l'édition de l'ARN. Ils provoquent des mutations dans des séquences spécifiques du génome des hôtes et des agents pathogènes.
Pourquoi les hypermutations se produisent
Ces mécanismes provoquent des mutations spontanées C> T et A> G, mais les proportions très élevées de ces mutations indiquent qu'elles font partie de la réaction de l'hôte au virus. Un taux de mutation aléatoire se traduira par un rapport d'environ 8% par mutation, mais la mutation C> T représente ~ 24% des mutations – hypermutation. La mutation A> G est également présente à une fréquence d'environ 15%. Cela indique que des mutations supplémentaires sont à l'œuvre
Cela indique que le système immunitaire de l'hôte combat le virus via ses mécanismes d'édition de l'ARN. Cependant, le virus contre-attaque, en utilisant ses propres mécanismes de relecture et de réparation, en tenant compte des mutations inversées élevées T> C et G> A.
Les mutations peuvent être classées dans les quatre types de transition mentionnés ci-dessus et huit types de transversion. Cependant, cette dernière est de fréquence relativement basse sauf pour G> T, probablement en raison de la facilité avec laquelle les nucléotides à un seul anneau peuvent être substitués les uns aux autres et du risque accru de mutations dommageables.
Hypermutations liées à l'âge
Les mutations C> T sont beaucoup plus fréquentes avec l'âge; plus de 42% d'entre eux se retrouvent chez des patients de plus de 90 ans. Cela peut signifier que leurs réponses immunitaires sont plus agressives, ou en raison de réponses non régulées comme on le voit dans la tempête de cytokines souvent observée dans le COVID-19 sévère. Ce phénomène provoque souvent une augmentation exponentielle de l'inflammation et de l'apoptose, causant des dommages aux organes. Cela peut donc expliquer la mortalité plus élevée due au COVID-19 chez les personnes âgées.
Le taux de mutation C> T est également comparable chez les enfants de moins de 5 ans. Notamment, ces deux groupes d'âge ont également le deuxième rapport le plus élevé de mutations inversées T> C. Cela indique que la contre-attaque virale sera également plus élevée chez ces individus.
Les chercheurs suggèrent que chez les enfants de moins de 5 ans, le système immunitaire est immature et plus faible, ce qui pourrait les exposer à un risque de COVID-19 plus grave, mais des travaux supplémentaires sont nécessaires pour révéler les conséquences à long terme de cette infection sur leur santé.
Les femelles ont également un rapport légèrement plus élevé de mutations C> T, ce qui indique qu'elles ont une réponse immunitaire plus robuste, sauf chez celles âgées de 6 à 19 ans et de plus de 90 ans.
Analyse géographique
Les chercheurs ont également constaté que les taux de mutation C> T les plus élevés se trouvent dans les isolats britanniques, par rapport à l'Australie, à l'Inde et aux États-Unis. Cependant, les patients plus âgés au Royaume-Uni et en Australie n'ont pas l'augmentation globale par ailleurs constante du rapport C> T dans ce groupe d'âge.
Les isolats d'Europe, d'Asie et d'Amérique du Nord montrent un rapport de mutation C> T inférieur, inférieur à 35%, et un rapport T> C plus élevé, supérieur à 10%, mais l'inverse se trouve en Océanie, en Afrique et en Amérique du Sud. En fait, ces derniers ont un C> T 10% ou plus supérieur au premier, ce qui peut indiquer une réponse immunitaire plus robuste avec une édition APOBEC plus active dans le second.
Les isolats océaniques et africains ont également des taux de mutation A> G anormalement bas inférieurs à 9%, contrairement à d'autres régions. Cela peut indiquer que les populations asiatiques et européennes ont des réponses immunitaires différentes au virus, en termes de mécanismes génétiques et moléculaires.
SNP préférentiels
Les chercheurs ont également examiné près de 14000 SNP dérivés de plus de 33000 isolats pour analyser les fréquences de mutation de C> T, T> C, A> G et la mutation inverse, dans des contextes de séquence 2-mères et 3-mères. Ils ont trouvé des modèles de mutation spécifiques en fonction de la position du SNP dans les 2-mers et 3-mers, et ont pu déchiffrer l'environnement génétique préféré du virus.
Comparaison des mutations entre les coronavirus
Les chercheurs ont supposé que les cinq coronavirus de cette étude avaient la même souche ancestrale. Ils ont constaté qu'ils avaient tous des taux élevés pour les quatre mutations de transition, montrant que les éditeurs de gènes APOBEC (C> T) et ADAR (A> G) sont à l'origine des changements d'ARN parmi et au sein de ces souches.
Ils pensent que sur la base du rapport C> T à T> C, ces virus peuvent être classés par ordre d'émergence de la souche ancestrale commune.
Implications
L'étude indique le rôle vital joué par les protéines APOBEC dans les réponses antivirales innées et adaptatives au début de l'infection. Une fréquence plus élevée de l'hypermutation C> T démontre une forte immunité de l'hôte, conduisant à une clairance virale efficace. Cependant, cela peut devenir hyperactif et entraîner des dommages aux tissus ou aux organes de l'hôte, et la mort, dans le COVID-19, en déclenchant une tempête de cytokines.
Les chercheurs concluent: «Nous émettons l'hypothèse que les génomes viraux évoluent par le biais de l'édition génique imposée par la réponse immunitaire innée de l'hôte, c'est-à-dire C> T, et des mutations de révision défectueuses installées par le mécanisme de protection du virus, T> C. En conséquence, les rapports de mutation C> T et T> C sont généralement élevés. » Cependant, la fréquence plus élevée de la première indique que c'est la force motrice à laquelle la seconde est la réponse – un « relation maître et esclave. »
Cette constatation peut être utilisée pour détecter la direction de variation, en ce qu'un rapport C> T à T> C supérieur à 1 indique une trajectoire avant.
Enfin, cette étude met en lumière la récupération de certains individus infectés sans immunité humorale détectable, ce qui pourrait être dû à une forte activité APOBEC3 qui a éliminé le virus sans production d'anticorps neutralisants.
*Avis important
arXiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.