Le sulfate d'héparane aide le virus COVID-19 à pénétrer dans les cellules pulmonaires humaines

Une molécule connue sous le nom d'ACE2 se trouve comme une poignée de porte sur les surfaces extérieures des cellules qui tapissent les poumons. Depuis janvier 2020, les chercheurs savent que le SRAS-CoV-2, le nouveau coronavirus responsable du COVID-19, utilise principalement ACE2 pour pénétrer dans ces cellules et établir des infections respiratoires.

Trouver un moyen de verrouiller cette interaction entre le virus et la poignée de porte, comme moyen de traiter l'infection, est devenu le but de nombreuses études.

Des chercheurs de la faculté de médecine de l'Université de Californie à San Diego ont découvert que le SRAS-CoV-2 ne peut pas s'accrocher à l'ACE2 sans un glucide appelé héparane sulfate, qui se trouve également sur la surface des cellules pulmonaires et agit comme un co-récepteur pour l'entrée virale.

ACE2 n'est qu'une partie de l'histoire. Ce n'est pas une vue d'ensemble. « 

Jeffrey Esko, PhD, professeur émérite de médecine cellulaire et moléculaire et co-directeur du centre de recherche et de formation en glycobiologie, Université de Californie à San Diego

L'étude d'Esko, publiée le 14 septembre 2020 dans Cellule, introduit une nouvelle approche potentielle pour prévenir et traiter le COVID-19.

L'équipe a démontré deux approches qui peuvent réduire la capacité du SRAS-CoV-2 à infecter les cellules humaines cultivées en laboratoire d'environ 80 à 90 pour cent: 1) l'élimination du sulfate d'héparane avec des enzymes ou 2) l'utilisation de l'héparine comme appât pour attirer et lier le coronavirus loin des cellules humaines.

L'héparine, une forme de sulfate d'héparane, est déjà un médicament largement utilisé pour prévenir et traiter les caillots sanguins, ce qui suggère qu'un médicament approuvé par la Food and Drug Administration pourrait être réutilisé pour réduire l'infection virale.

L'équipe d'Esko a longtemps étudié le sulfate d'héparane et le rôle qu'il joue dans la santé et la maladie. Il a dirigé cette étude avec le chercheur invité Thomas Mandel Clausen, PhD, et le chercheur postdoctoral Daniel Sandoval, PhD.

Alors que le laboratoire d'Esko ne se concentre pas nécessairement sur les virus, Clausen avait précédemment étudié comment le parasite du paludisme interagit avec un glucide apparenté sur les cellules humaines et Sandoval s'intéressait aux virus depuis qu'il était étudiant de premier cycle -; il se tient toujours au courant des dernières recherches en virologie pour le plaisir.

Tard un vendredi après-midi de mars 2020, Clausen était fatigué et, admet-il, reportant ses expériences. Au lieu de cela, il a parcouru les dernières recherches sur le SRAS-CoV-2. C'est alors qu'il est tombé sur une étude préliminaire suggérant une interaction entre la protéine de pointe du coronavirus -; la « main » utilisée par le virus pour saisir la poignée de porte ACE2 -; et un autre glucide lié à l'héparane sulfate.

« J'ai couru vers Daniel pour lui dire de regarder l'étude – et bien sûr, il pensait déjà la même chose », a déclaré Clausen, qui est également professeur associé à l'Université de Copenhague au Danemark.

En l'espace d'une semaine, l'équipe testait ses théories en laboratoire. Ils ont découvert que la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 se lie à l'héparine. L'équipe a également approfondi pour découvrir la partie exacte de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 qui interagit avec l'héparine -; le domaine de liaison au récepteur.

Lorsque l'héparine est liée, le domaine de liaison au récepteur s'ouvre et augmente la liaison à ACE2. Le virus, ont-ils découvert, doit se lier à la fois au sulfate d'héparane à la surface des cellules et à l'ACE2 pour pénétrer dans les cellules pulmonaires humaines cultivées dans une boîte de laboratoire.

Une fois ce mécanisme d'entrée viral établi, les chercheurs ont ensuite tenté de le perturber. Ils ont découvert que les enzymes qui éliminent l'héparane sulfate de la surface des cellules empêchent le SRAS-CoV-2 de pénétrer dans les cellules. De même, le traitement à l'héparine a également bloqué l'infection.

Le traitement à l'héparine a fonctionné comme un antiviral aux doses actuellement administrées aux patients, même lorsque les chercheurs ont retiré la région anticoagulante de la protéine -; la partie responsable de la prévention des caillots sanguins.

Les résultats sont encore loin de se traduire par un traitement COVID-19 pour les personnes, a déclaré Esko. Les chercheurs devront tester les inhibiteurs de l'héparine et du sulfate d'héparane sur des modèles animaux d'infection par le SRAS-CoV-2.

Dans une étude connexe, les scientifiques de l'UC San Diego explorent également le rôle des microbiomes humains, y compris les bactéries qui vivent dans et sur le corps, jouent dans la modification du sulfate d'héparane et influençant ainsi la sensibilité d'une personne au COVID-19.

«C'est l'une des périodes les plus passionnantes de ma carrière -; toutes les choses que nous avons apprises sur le sulfate d'héparane et les ressources que nous avons développées au fil des ans ont été réunies avec une variété d'experts de plusieurs institutions qui ont rapidement collaborer et partager des idées », a déclaré Esko.

« S'il y a une lueur d'espoir dans cette pandémie, j'espère que c'est que la communauté scientifique continuera à travailler rapidement ensemble comme celui-ci pour résoudre d'autres problèmes. »

La source:

Université de Californie à San Diego

Référence du journal:

Clausen, T. M., et al. (2020) L'infection par le SRAS-CoV-2 dépend du sulfate d'héparane cellulaire et de l'ACE2. Cellule. doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.033.

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