L’agent causal de la pandémie actuelle de coronavirus 2019 (COVID-19) est le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). À ce jour, plus de 118 millions de cas de COVID-19 ont été confirmés dans le monde et plus de 2,6 millions ont perdu la vie.
Le SRAS-CoV-2 est un virus de sens positif contenant un grand génome d’ARN codant pour plusieurs protéines structurales, à savoir les protéines d’enveloppe (E), de nucléocapside (N), de membrane (M) et de pointe (S). Il code également plusieurs protéines non structurelles et accessoires.
Certains coronavirus humains, tels que 229E, NL63, OC43 et HKU1, provoquent un léger rhume. Cependant, trois nouveaux coronavirus, à savoir le SRAS-CoV, le MERS-CoV et le SRAS-CoV-2, peuvent provoquer un syndrome respiratoire mortel. Parmi ces trois, le SRAS-CoV-2 est le plus infectieux, mais le moins virulent.
Le SRAS-CoV-2 peut échapper à l’immunité innée de l’hôte. Le principal mécanisme par lequel il échappe à l’immunité innée est la synthèse de nombreuses protéines structurelles et non structurales qui inhibent la production et l’efficacité des interférons (IFN). La fonction principale des IFN est de reconnaître les modèles moléculaires associés à des agents pathogènes (PAMP) non-soi, par exemple, l’ARN double brin via les protéines hôtes DDX58 (RIG-I) et le récepteur de type toll 3/7 (TLR3 / 7) . Après avoir identifié un ARN viral, il favorise l’activation des facteurs de transcription (IRF3, complexe AP1 et NFKB) et la phosphorylation. Le blocage de l’IFN permet une réplication sans entrave du virus. En plus de ses fonctions antivirales, les IFN alertent également l’hôte de l’invasion virale avec des symptômes tels que fièvre, fatigue et douleur. Par conséquent, le contournement des IFN entraîne également une transmission asymptomatique. Cela entrave le processus d’isolement de la personne infectée, car il devient difficile de séparer les individus infectés et en bonne santé.
Les scientifiques pensent que la compréhension du mécanisme moléculaire derrière les tactiques d’évasion immunitaire du SRAS-CoV-2 pourrait aider à créer à la fois un kit de diagnostic plus efficace et des thérapies ciblées. L’étude de la séquence génomique virale permet de découvrir les voies moléculaires associées à l’infection par le SRAS-CoV-2. La séquence d’ARN (ARN-seq) des écouvillons nasopharyngés des personnes infectées montre une régulation à la hausse des facteurs antiviraux tels que OAS1-3 et IFIT1-3. Chez les personnes âgées, une expression en sourdine de l’IP-10, une chimiokine, a été rapportée. De plus, les profils transcriptionnels d’échantillons de sérum de cellules infectées par le SRAS-CoV-2 d’humains et d’animaux révèlent de faibles niveaux d’IFN de type I et III. Cependant, les niveaux de TNF, d’IL-6, de RANTES et de CCL20 sont élevés par rapport à l’infection grippale A. Cela indique la différence des réponses immunitaires au SRAS-CoV-2 par rapport aux autres virus respiratoires. Il existe actuellement une lacune dans la recherche concernant les mécanismes de régulation post-transcriptionnels. Ces mécanismes impliquent la suppression de l’expression du gène de l’hôte et de l’ampleur, de la durée, de l’initiation et de la résolution par lesquelles le virus échappe au système immunitaire inné de l’hôte.
Une nouvelle étude a été publiée sur le bioRxiv* serveur de pré-impression, qui se concentre sur le profilage des ribosomes pour déterminer la régulation post-transcriptionnelle de l’expression du gène de l’hôte pendant l’infection par le SRAS-CoV-2. Les chercheurs ont découvert que le SRAS-CoV-2 est extrêmement sensible au prétraitement par l’IFN de type I. Par conséquent, des stratégies telles que se concentrer sur la limitation de la production d’IFN, plutôt que sur sa fonction, pourraient restreindre le mécanisme du SRAS-CoV-2 qui augmente sa charge virale avec des symptômes retardés ou absents.
Cette recherche a montré que parmi les 26 protéines virales testées dans cette étude, la protéine non structurale 1 (Nsp1) est l’un des inhibiteurs les plus puissants de l’IFNB1. Nsp1 limite la traduction de l’hôte en inhibant le tunnel d’entrée de l’ARNm sur le ribosome 40S. Cela peut également conduire à un clivage endonucléolytique dans l’UTR 5 ‘qui empêche le déploiement de plus de ribosomes pour héberger les ARNm.
Les chercheurs ont découvert la présence d’une traduction restreinte des IFN de type I et III après 24 heures d’infection par le SRAS-CoV-2. De plus, en utilisant la méthodologie non biaisée à l’échelle du génome, les scientifiques ont trouvé une traduction restreinte des cytokines antivirales (IFNL1-3, IFNB1, CCL5, CXCL11 et IL6) 24 heures après l’infection. Cette recherche indique également que le temps joue un rôle important dans l’activité antivirale des cytokines pro-inflammatoires. En outre, des facteurs de transcription sélectionnés se révèlent également être restreints au niveau post-transcriptionnel. JUN, ZBTB20, ATF3, HIVEP2 et EGR1 ont montré la plus grande restriction, qui est responsable de l’augmentation de l’ARNm du substrat. REL et CREB5 se sont révélés être significativement régulés à la hausse par RNA-seq et non par Ribo-seq.
Cette recherche a également montré une restriction post-transcriptionnelle par des protéines de liaison à l’ARN, telles que PARP14 et ZC3HAV1 (PARP13). Par exemple, la perte de PARP14 atténue fortement la transcription inductible de IFBN1. SARS-COV-2 code pour une protéine macrodomaine appelée Nsp3, qui inhibe PARP14 pour contrer la réponse IFN antivirale de l’hôte. Généralement, la plupart des gènes se traduisent en présence de PKR phosphorylée EIF2A contenant un uORF. Dans cette étude, les chercheurs ont proposé qu’à 24 heures post-infection, PKR n’est pas responsable de la restriction post-transcriptionnelle dans les cellules infectées par le SRAS-CoV-2 (cellules Calu3).
Par conséquent, cet article a identifié avec succès plusieurs gènes antiviraux et immunologiques responsables des réponses antivirales retardées. Ces informations pourraient aider à améliorer les stratégies moléculaires pour contenir la pandémie de COVID-19.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
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