Le remodelage peut rendre les neurones plus sujets à la maladie d'Alzheimer

Une nouvelle étude suggère que les neurones qui se remodèlent régulièrement sont plus sujets à la maladie d'Alzheimer et meurent lorsque ce remodelage tourne mal. Ce travail est le premier à suivre la progression de la maladie d'Alzheimer aux niveaux génétique et moléculaire au sein des neurones vulnérables à la maladie.

L'identification des caractéristiques moléculaires des neurones qui sont particulièrement vulnérables à la neurodégénérescence est importante à la fois pour la compréhension de base de la maladie d'Alzheimer et pour le développement futur de meilleures options de diagnostic et de traitement. « 

Olga Troyanskaya, co-auteure de l'étude, directrice adjointe de la génomique au Center for Computational Biology du Flatiron Institute à New York et professeur à l'Université de Princeton

En utilisant un cadre d'apprentissage automatique qui a intégré des expériences de souris spécifiques au type de neurone avec des études humaines, les chercheurs ont comparé deux types de neurones sensibles à la maladie d'Alzheimer avec cinq types résistants. La différence la plus significative était que les neurones vulnérables étaient enrichis de processus liés au remodelage des connexions avec les neurones adjacents.

Les résultats suggèrent que le vieillissement et l'accumulation d'un fragment de protéine appelé amyloïde-bêta peuvent entraîner un détraquage du processus de remodelage, créant des enchevêtrements de protéines tau qui conduisent à la mort des neurones. Le travail est le premier à relier les protéines amyloïdes bêta et tau – deux suspects principaux proposés précédemment dans la progression d'Alzheimer – aux niveaux génétique et moléculaire.

« En comprenant ce qui rend ces neurones extrêmement vulnérables, nous pouvons comprendre ce qui fait que la maladie d'Alzheimer commence à tuer les neurones », explique la co-auteure principale de l'étude, Vicky Yao, professeur adjoint d'informatique à la Rice University de Houston, qui a lancé le projet tout en travaillant dans le groupe de Troyanskaya. à Princeton. « La question est maintenant de savoir si nous pouvons en quelque sorte rendre ces neurones plus résistants. »

Yao a dirigé le travail avec Jean-Pierre Roussarie, associé de recherche principal au Fisher Center for Alzheimer's Disease Research de la Rockefeller University à New York. Les chercheurs présentent leurs résultats le 29 juin à Neurone.

La maladie d'Alzheimer est un trouble évolutif qui fait que les cellules du cerveau se gaspillent et meurent. La maladie cible d'abord les neurones liés à la mémoire et à la navigation. Au fil du temps, la maladie se propage à d'autres neurones. Aux États-Unis, la maladie d'Alzheimer est la sixième cause de décès et la cinquième cause de décès chez les Américains de 65 ans et plus.

La cause de la maladie n'est pas claire. Des études antérieures ont identifié des gènes qui augmentent le risque d'Alzheimer, mais les scientifiques ne savent toujours pas pourquoi la maladie commence à attaquer les neurones. L'un des défis de l'étude de la maladie est que le cerveau commence rapidement à se détériorer après la mort, faussant tout résultat post-mortem potentiel.

Pour la nouvelle étude, Roussarie et ses collègues ont généré des lignées génétiques de souris sur mesure pour étudier les neurones. Chaque lignée se concentre sur un seul type de neurone, avec des changements génétiques pour rendre la transcription des gènes dans ces neurones plus facile à suivre (y compris l'ajout d'une protéine fluorescente verte). Les chercheurs ont développé des lignées de souris ciblant les neurones résistants à la maladie d'Alzheimer et d'autres ciblant les neurones vulnérables à la maladie.

Dans le nouvel article, les chercheurs montrent que les neurones humains et de souris étaient presque identiques au niveau moléculaire, ce qui fait des rongeurs de superbes substituts pour étudier la maladie d'Alzheimer.

Les chercheurs ont combiné les données expérimentales des souris de Roussarie avec les modèles informatiques de la génétique humaine de Yao, qui montrent quand et où les gènes liés aux processus liés à la maladie d'Alzheimer sont exprimés dans le cerveau et comment ces gènes interagissent avec d'autres gènes. Ensemble, les deux sources de données ont produit un profil des caractéristiques qui rendent les neurones vulnérables à la maladie d'Alzheimer.

Le profil a révélé deux des suspects habituels d'Alzheimer: l'amyloïde bêta et le tau. L'amyloïde bêta est un fragment de protéine qui peut s'agréger et former des plaques qui remplissent les espaces entre les cellules nerveuses. Les protéines Tau – le meilleur candidat du profil – stabilisent les microtubules, bâtonnets moléculaires qui donnent aux neurones leur forme et forment l'épine dorsale des connexions entre les neurones voisins. Lorsque les protéines tau sont mal repliées, elles peuvent créer des fils emmêlés qui bloquent le système de transport d'un neurone, empêchant les neurones de fonctionner correctement.

« Quand j'ai fait mes prédictions pour la première fois, je suis effectivement retourné en arrière et j'ai revérifié parce que je pensais que c'était trop beau pour être vrai », dit Yao. « Ce sont des choses que nous savions déjà liées à la maladie d'Alzheimer, et nous avons pu les relier entre elles. C'était la vérification que nous étions sur la bonne voie. »

Les scientifiques débattent depuis longtemps quel processus – impliquant l'amyloïde bêta ou le tau – est responsable de l'apparition de la maladie d'Alzheimer, mais les nouvelles découvertes suggèrent que les deux sont liés. Le travail a fortement lié la PTB, un gène qui régule la formation des différentes saveurs de la protéine tau, à la maladie d'Alzheimer. Si la PTB est dérégulée, le rapport des protéines tau est rejeté. Ce déséquilibre fait que les protéines tau commencent à s'agréger, formant les fils emmêlés. Les chercheurs proposent que l'âge et l'accumulation de bêta-amyloïde augmentent le risque de cette dérégulation.

Les chercheurs prévoient de poursuivre leurs recherches en recherchant d'autres caractéristiques qui rendent les neurones vulnérables à la maladie. Rassembler plus d'informations sur l'apparition de la maladie d'Alzheimer aidera au développement de traitements potentiels qui empêcheront la maladie de prendre racine en premier lieu, dit Yao.

La source:

Référence de la revue:

Roussarie, J-P., et al. (2020 Selective Neuronal Vulnerability in Alzheimer’s Disease: A Network-Based Analysis. Neurone. doi.org/10.1016/j.neuron.2020.06.010.

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