Une nouvelle étude prometteuse, publiée sous forme de pré-impression sur le bioRxiv* serveur, rapporte la haute efficacité neutralisante d’un anticorps porcin polyclonal contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), l’agent pathogène responsable du nouveau coronavirus 2019 (COVID-19). En démontrant la capacité de cet anticorps à neutraliser tous les variants viraux actuellement en circulation, l’étude suggère qu’il est idéal pour le développement en tant que nouveau traitement très efficace du COVID-19.
Sommaire
Anticorps contre le SRAS-CoV2
En l’absence de médicaments antiviraux ou de vaccins efficaces, jusqu’à ce que ces derniers soient disponibles à la fin de la pandémie, on a eu recours à la vaccination passive au moyen de plasma de convalescence (CP) ou d’anticorps monoclonaux synthétiques (Acm) pour tenter d’aider gravement malades. les patients combattent le virus jusqu’à ce que leur propre réponse immunitaire intervienne.
À partir de maintenant, l’utilisation de CP avec des titres élevés d’anticorps spécifiques du virus, administrée dans les 72 heures suivant l’apparition des symptômes chez les patients légèrement malades, est associée à un risque réduit de progression vers une maladie grave à environ un quart. Ce résultat est lié à CP avec un titre de 1: 3 200, et CP avec des titres d’anticorps inférieurs offre une immunité d’environ 70%.
50 autres mAbs sont en cours de synthèse, avec une activité neutralisante contre le virus. Ceux-ci ciblent la protéine de pointe. Certains cocktails (d’Eli Lilly et Regeneron) ont montré leur efficacité protectrice contre les maladies graves, réduisant le risque d’environ 70% s’ils sont administrés suffisamment tôt, chez les patients présentant des symptômes légers à modérés et présentant un risque élevé d’évolution vers un COVID-19 sévère.
Ces cocktails ont reçu une autorisation d’utilisation d’urgence aux États-Unis et en Europe.
Échapper aux mutations
Cependant, une nouvelle menace est maintenant posée par l’émergence de mutations d’échappement dans les nouvelles variantes du SRAS-CoV-2. Le variant britannique ne peut pas être neutralisé par la plupart des anticorps anti-NTD et nécessite une concentration plus élevée de plusieurs anticorps anti-RBD pour l’efficacité attendue.
La protection offerte par CP ne fonctionne qu’avec le virus de type sauvage. Des études ont montré une faible efficacité de la CP contre la variante sud-africaine, également appelée variante préoccupante (COV) 501Y.V2.
L’absence d’activité de neutralisation pour la moitié des receveurs de CP est due à des changements au niveau de trois mutations dans la protéine de pointe virale. Ces mutations comprennent K417N, E484K et N501Y, dont la seconde semble affecter le plus la liaison et la neutralisation.
Tous les trois sont dans le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe virale, qui engage le récepteur de la cellule hôte et médie l’entrée virale.
La lignée 501Y.V2 porte également certaines mutations NTD, telles que L18F, D80A, D215G, Δ242-244 et R246I, qui permettent au pic d’échapper à la neutralisation, au moins en partie, par plusieurs mAbs. Cela pourrait favoriser l’émergence de variantes d’échappement en exerçant une pression de sélection positive.
Anticorps polyclonaux
Les anticorps polyclonaux, qui reconnaissent plusieurs épitopes sur la protéine de pointe, ont été explorés comme une autre option thérapeutique, car leur ampleur de liaison à l’épitope les rend plus susceptibles de surmonter les effets des altérations d’un ou de quelques antigènes viraux.
Il a été démontré que ceux-ci ont une efficacité contre le virus in vitro. Ceux-ci ont été élevés contre le SRAS-CoV-2 chez des animaux humanisés ou glycohumanisés. Contrairement aux anticorps polyclonaux de type sauvage, ceux-ci se sont avérés bien tolérés chez l’homme. Les premiers sont connus pour provoquer des maladies sériques ou des réactions allergiques chez jusqu’à un tiers des utilisateurs, à moins que des médicaments immunomodulateurs ne soient également utilisés.
XAV-19 produit une neutralisation complète
L’étude actuelle examine un anticorps polyclonal porcin glycohumanisé, appelé XAV-19, qui neutralise la souche Wuhan D614G du virus, pour sa capacité à montrer la même activité contre les variantes britanniques et sud-africaines (SA).
Les chercheurs ont utilisé des lots de XAV-219 avec une activité neutralisante contre la RBD virale allant d’une concentration inhibitrice à 50% (IC50) de 2 à 12 μg / ml. Ceux-ci ont ensuite été testés contre un pic de type sauvage, ainsi que des mutants de pointe contenant N501Y, N439K, Y453F ou E484K. Enfin, les mutants de pointe avec les combinaisons d’altérations de pointes trouvées au Royaume-Uni et les variants SA ont été testés pour la neutralisation.
Toutes les mutations simples ont été entièrement neutralisées à IC50, similaire à celle du type Wuhan, bien que légèrement inférieure pour le mutant E484K. L’anticorps a complètement inhibé les protéines de pointe de type UK et SA, la CI50 étant de 6,4, 4,0 μg / ml, respectivement, contre 4,5 μg / ml pour le pic de Wuhan.
En revanche, le banlanivimab, un ancien mAb d’Eli Lilly, était également capable d’inhiber à la fois les variantes de Wuhan et du Royaume-Uni avec une faible CI50 de 0,01 μg / ml, mais ne pouvait pas inhiber le pic de SA.
Une neutralisation complète de l’infection virale vivante de cellules Vero humaines a également été démontrée avec une concentration supérieure à 5 μg / ml de XAV-19, mais une activité nulle en dessous de 1,5 μg / ml. La CI50 contre les souches de Wuhan, UK et SA était de 2,2 μg / ml pour les deux premiers et de 3,2 μg / ml, respectivement.
Là encore, le bamlanivimab a montré une faible CI50 de 0,01 μg / ml contre les lignées Wuhan et UK, mais n’a pu neutraliser la lignée SA à aucune concentration.
Les chercheurs ont également mené deux expériences distinctes pour trouver le TCID100 (dose infectieuse de culture tissulaire 100, qui est la concentration requise pour produire une inhibition à 100% de l’effet cytopathogène (CPE). Pour la souche britannique, elle était de 0,78 μg / ml, comparé à 1,56 μg / ml avec la souche Wuhan Une neutralisation partielle a été observée en dessous de 0,78 μg / ml, jusqu’à 0,1 μg / ml, pour la souche UK, mais pas pour la souche Wuhan.
Quelles sont les implications?
Cette pré-impression est rédigée par des employés de la société Xenothera qui produit de tels anticorps polyclonaux glycohumanisés.
L’étude montre que cet anticorps polyclonal porcin peut neutraliser complètement les trois variantes du SRAS-CoV-2, à savoir les souches de Wuhan, UK et SA, à des concentrations comprises entre 1 et 5 μg / ml. Le variant SA est moins sensible à la neutralisation à des concentrations plus faibles, et la lignée britannique est plus sensible à cet anticorps.
Des recherches plus poussées montreront si cette différence existe vraiment, et si oui, sa cause. Néanmoins, une gamme claire de concentrations est démontrable, dans laquelle les variantes UK et SA peuvent être complètement neutralisées, une nette différence étant observable avec le bamlanivimab, qui montre une faible activité neutralisante sur la variante SA.
L’activité neutralisante montrée dans le format ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) peut être utilisée comme un prédicteur d’activité contre les variants de SARS-CoV-2 préoccupants. Cette découverte est utile pour prédire l’activité de nombreux mAb et de plus d’une demi-douzaine d’anticorps polyclonaux dirigés contre le virus, qui font actuellement l’objet d’essais cliniques.
La plupart d’entre eux ont été élevés contre la souche de Wuhan et doivent être retestés pour leur capacité de neutralisation contre les nouvelles lignées.
XAV-19 est actuellement testé dans l’essai POLYCOR, ayant déjà réussi les tests de sécurité de phase 2a à une concentration sérique médiane de 50 μg / ml. L’étude actuelle montre une capacité de neutralisation élevée de toutes les variantes à 5 μg / ml.
Ces résultats indiquent que XAV-19 « cune activité thérapeutique élevée et soutenue avec un quotient inhibiteur bien supérieur à 10. » Son activité uniformément élevée contre les mutations ponctuelles et groupées dans les nouvelles variantes indique qu’il est robuste à de tels changements.
L’étude peut indiquer que XAV-19 mérite plus d’attention, dans le scénario actuel où la variante britannique devient dominante à l’échelle mondiale, avec d’autres variantes préoccupantes émergentes.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.