Le nanocorps inhalable montre une puissante activité anti-SRAS-CoV-2 in vivo

Des vaccins contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), l’agent causal de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), sont administrés dans le monde entier. Un médicament thérapeutique efficace, sûr et ciblé pour traiter cette infection n’est pas encore apparu.

Le plasma convalescent, les antiviraux réutilisés, les anticorps monoclonaux neutralisants et les nanocorps (Nbs) hautement sélectionnés et les formes multivalentes sont quelques-unes des thérapies innovantes essayées contre ce virus.

Cependant, ces tentatives pour arriver à un médicament rentable et très efficace ont été relevées avec de nombreux défis, tels qu’une faible limite d’approvisionnement, des exigences de dose élevées, des coûts de production élevés et une administration inefficace à travers la barrière plasma-poumon / hémato-encéphalique. , etc.

À ce jour, près de 112 millions de personnes ont été infectées par ce virus hautement transmissible. Plus de 2,44 millions de vies ont été perdues à cause de la gravité de cette maladie causée par ce virus. Le besoin immédiat d’un médicament thérapeutique ne peut être sous-estimé pendant cette pandémie.

De nombreux scientifiques ont étudié les nanocorps – les fragments d’anticorps à domaine unique provenant de camélidés, qui se lient sélectivement à un antigène spécifique. Pour l’anti-SARS-CoV-2, ces nanocorps sont générés de telle sorte qu’ils ciblent principalement le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la glycoprotéine du pic SARS-CoV-2 (S) pour la neutralisation virale.

Les Nbs hautement sélectionnés et les formes multivalentes se révèlent avoir une puissance de neutralisation élevée – comparable à, voire meilleure par masse, que certains des mAbs neutralisants SARS-CoV-2 les plus efficaces. De plus, les Nbs sont moins chers à produire.

Nanobody 21 inhalable homotrimérique ultrapotent de Pittsburgh (PiN-21)

Dans un article publié sur le bioRxiv* serveur de pré-impression, les chercheurs ont présenté leurs résultats avec un Nanobody 21 inhalable homotrimérique de Pittsburgh stable et ultrapotent (PiN-21) contre l’infection par le SRAS-CoV-2 chez les hamsters syriens. Ils ont démontré la grande efficacité thérapeutique de ce Nb homotrimérique, tirant parti de la délivrance intranasale et par aérosol.

Dans une étude précédente, les chercheurs ont montré que cette construction homotrimérique ultrapotente (PiN-21) bloquait efficacement l’infectivité du SARS-CoV-2 à moins de 0,1 ng / ml in vitro.

Les Nbs monomères présentent une pharmacocinétique médiocre en raison de leur petite taille (~ 15 kDa) et d’un manque de fonction des effecteurs immunitaires à médiation Fc. Avec ces inquiétudes pour une thérapie à base de Nb, les chercheurs ont étudié si un in vitro le pouvoir de neutralisation du SARS-CoV-2 Nbs peut être traduit en in vivo bienfaits thérapeutiques.

Efficacité thérapeutique contre l’infection par le SRAS-CoV-2 chez les hamsters syriens

Les chercheurs ont utilisé des hamsters syriens pour la in vivo études. Les hamsters syriens modélisent la maladie COVID-19 modérée à sévère. Le PiN-21 a été administré par voie intranasale et par inhalation.

L’administration concomitante de PiN-21 a également éliminé toute perte de poids chez les animaux infectés. Une protection constante et une réduction de l’ARN génomique viral (ARNg) par la transcriptase inverse (RT) -qPCR a été observée chez ces animaux.

Le deuxième jour après l’injection, le virus était indétectable dans les voies respiratoires supérieures (URT), y compris les lavages nasaux et les prélèvements de gorge de tous les animaux traités au PiN-21. En revanche, le groupe témoin a présenté des niveaux variables de virus infectieux.

Les chercheurs ont reconstruit le PiN-21 pour l’aérosolisation et ont constaté qu’il conservait un pouvoir de neutralisation élevé. De manière critique, les chercheurs ont observé que le traitement par aérosolisation diminuait les virus infectieux dans les poumons, indiquant que l’administration de Nb par aérosolisation pouvait limiter la transmission interhumaine du SRAS-CoV-2.

Nous pensons que le traitement par aérosol avec PiN-21 pourrait fournir une solution à la fois pratique et rentable pour atténuer l’apparition de la maladie et réduire la transmission du virus, en particulier pour les patients atteints de COVID-19 bénins qui constituent les principales populations d’infections.

Les chercheurs ont découvert que le PiN-21 peut protéger efficacement l’infection par le SRAS-CoV-2 chez les hamsters en supprimant rapidement et radicalement la réplication virale à la fois dans l’URT et dans les voies respiratoires inférieures (LRT).

Surtout, les chercheurs ont souligné la nécessité d’une dose ultra-faible de la construction PiN-21 pour neutraliser l’infectivité du SRAS-CoV-2 in vivo efficacement.

Importance de la construction PiN-21

Cette étude a démontré que la haute in vitro la puissance de neutralisation du PiN-21 peut être traduite en avantages thérapeutiques in vivo indépendant des réponses immunitaires médiées par Fc.

Les chercheurs pensent que cette construction peut bénéficier aux groupes à haut risque, tels que les personnes âgées, les personnes immunodéprimées et les nourrissons, tant en milieu hospitalier qu’en ambulatoire.

Les Nbs ultrapotents affinés par affinité sont également caractérisés par d’excellentes propriétés physico-chimiques: solubilité et stabilité élevées (facilite la mise à l’échelle, le stockage et le transport des médicaments). Celles-ci sont essentielles lors des réponses aux pandémies.

Efficacité du traitement du PiN-21 en aérosol dans le modèle hamster du SRAS-CoV-2. A. Vue d’ensemble de la conception de l’expérience. 3 x 104 pfu de SRAS-CoV-2 ont été inoculés. PiN-21 ou un contrôle Nb a été aérosolisé aux hamsters dans la cage 6 hpi Les changements de poids des animaux ont été surveillés, des lavages nasaux et des prélèvements de gorge ont été effectués quotidiennement. Les animaux ont été euthanasiés pour l’autopsie sur 3 dpi B. Le pourcentage de changement de poids corporel des animaux traités par aérosol PiN-21 par rapport au témoin (n = 6). C. Réduction des titres viraux dans les poumons de hamster (3 dpi). Des différences significatives ont été observées entre les groupes traités et témoins. **, P

Ces propriétés et les petites tailles de Nbs sont une possibilité intéressante d’administration pulmonaire efficace par aérosolisation avec des caractéristiques de début d’action rapide, une concentration / biodisponibilité locale élevée du médicament et une meilleure observance du patient (sans aiguille) qui peut bénéficier à une large population de SRAS- Patients infectés par le CoV-2, ont souligné les chercheurs dans leur étude.

Dans cette étude, les chercheurs ont systématiquement évalué l’efficacité du PiN-21 pour la prophylaxie et le traitement des hamsters syriens infectés par le SRAS-CoV-2. Ils ont fourni des preuves directes qu’une administration ultra-faible de PiN-21 traite efficacement l’infection virale. Notamment, les aérosols de PiN-21 peuvent être inhalés pour cibler une infection respiratoire.

Cette étude justifie une étude plus approfondie de la construction Nb pour lutter efficacement contre l’infection par le SRAS-CoV-2 chez l’homme. Il s’agit d’une étude de validation de principe qui met en lumière l’utilisation de constructions Nb stables, multi-épitopes et multivalentes, en combinaison avec PiN-21, en tant que nouveau cocktail d’aérosol pour bloquer efficacement la fuite mutationnelle du virus, écrivent les chercheurs.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.