Le modèle Killifish aide à démêler les événements moléculaires qui conduisent à la perte d'homéostasie des protéines pendant le vieillissement cérébral

Le vieillissement est le principal facteur de risque de démence et de maladie de Parkinson. À mesure que l'âge progresse, les agrégats de protéines toxiques s'accumulent dans le cerveau et altèrent la fonction neuronale. Mais pourquoi cela se produit-il? Une équipe internationale de scientifiques coordonnée par l'Institut Leibniz sur le vieillissement – Institut Fritz Lipmann (FLI) (Iéna, Allemagne) et la Scuola Normale Superiore (Pise, Italie) a trouvé des réponses en étudiant le cerveau du killifish turquoise (Nothobranchius furzeri) cerveaux. Ils délimitent une chronologie des événements moléculaires au cours du vieillissement qui est déclenchée par la réduction précoce de l'activité du protéasome et culmine dans la formation d'agrégats. Remarquablement, les poissons qui préservent les niveaux de protéasome pendant le vieillissement vivent plus longtemps.

L'homéostasie des protéines fait référence aux processus impliqués dans la synthèse, le repliement, le trafic, la localisation et la dégradation de l'ensemble des protéines dans la cellule – le protéome. Cette régulation complexe du réseau est essentielle pour tous les organismes vivants et sa perturbation contribue aux maladies liées à l'âge et influence la durée de vie.

Les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la SLA et la maladie de Parkinson sont des conditions dévastatrices caractérisées par une détérioration des neurones (cellules du système nerveux) et / ou de la moelle épinière. Ces maladies ont des caractéristiques communes: elles frappent généralement entre le milieu et la fin de la vie et s'accompagnent d'une accumulation d'agrégats de protéines à l'intérieur des neurones. En raison de l'augmentation de l'âge de notre population, le pourcentage de personnes touchées par ces maladies augmente régulièrement. Par conséquent, trouver des traitements pour limiter les dommages de la neurodégénérescence est un besoin médical et sociétal pressant, et cela dépend de manière critique de la compréhension de la manière et de la raison pour laquelle les agrégats de protéines se forment pendant le vieillissement cérébral.

Une équipe internationale dirigée par des chercheurs de l'Institut Leibniz sur le vieillissement – Institut Fritz Lipmann (FLI) à Iéna, en Allemagne et de la Scuola Normale Superiore à Pise, en Italie, en collaboration avec le Center for Misfolding Diseases de Cambridge, au Royaume-Uni et la National Hellenic Research Foundation à Athen, en Grèce, a maintenant utilisé des méthodes transcriptomiques et protéomiques de pointe pour étudier la chaîne d'événements moléculaires qui conduisent à la perte de l'homéostasie des protéines pendant le vieillissement cérébral. Les chercheurs ont utilisé Nothobranchius furzeri (killifish) comme modèle de vieillissement pour étudier les mécanismes déclenchant le dysfonctionnement de l'homéostasie des protéines. Cette espèce de poisson est le vertébré de plus courte durée de vie élevé dans des conditions de laboratoire – ils ont une durée de vie de seulement 3 à 12 mois! Les processus dépendants de l'âge sont exacerbés chez cette espèce, ce qui facilite la détection des changements dans la concentration d'ARN et de protéines, par rapport à d'autres organismes modèles. En outre, le vieillissement induit dans ce poisson des changements pathologiques qui imitent ceux typiques du vieillissement humain, ce qui en fait un système vertébré pratique pour étudier les troubles neurodégénératifs liés à l'âge.

Pendant le vieillissement, les protéines et les ARN deviennent non corrélés

« Afin d'identifier les événements moléculaires dans le processus de vieillissement qui sont responsables de la perte d'homéostasie des protéines pendant le vieillissement cérébral, nous avons utilisé la protéomique basée sur la spectrométrie de masse en combinaison avec le séquençage de l'ARN et analysé les agrégats de protéines dans le cerveau de killifish d'âges différents, « , explique le Dr Alessandro Ori.

Les chercheurs ont analysé les cerveaux de killifish de trois groupes d'âge différents: les jeunes poissons sexuellement matures (5 semaines après l'éclosion, wph), les poissons adultes sans caractéristiques de vieillissement (12 wph) et les vieux poissons qui présentaient déjà des signes de neurodégénérescence (39 wph).

Les ARN messagers sont utilisés par le ribosome dans la cellule pour synthétiser des protéines, qui sont des molécules biologiquement actives. « La mesure des niveaux d'ARN est plus facile que la mesure des niveaux de protéines et les scientifiques mesurent très souvent les changements dans les niveaux d'ARN sous l'hypothèse que l'abondance des protéines correspondantes changera dans une direction similaire. Le premier résultat de notre étude est que pendant le vieillissement, près de la moitié des les protéines sont régulées en sens inverse par rapport à leur ARN correspondant. Ce fut une vraie surprise!  » a déclaré le professeur Alessandro Cellerino de la Scuola Normale Superiore de Pise, en Italie. L'étude est maintenant publiée dans la revue Biologie des systèmes moléculaires.

Perte liée à l'âge de la stoechiométrie des complexes protéiques essentiels

En comparant les données pour les différents groupes d'âge, nous avons constaté que près de la moitié des quelque 9 000 protéines que nous avons réussi à quantifier sont affectées par le vieillissement. « 

Dr Alessandro Ori, chef de groupe chez FLI

Ces changements liés à l'âge entraînent une régulation anormale des protéines (sous-unités) qui composent les complexes protéiques macromoléculaires, les types de machines responsables de toutes les activités cellulaires. Les complexes de protéines sont construits par différentes protéines qui doivent être assemblées dans des rapports spécifiques. Nos cellules disposent de mécanismes pour garantir la bonne construction de ces complexes en régulant le nombre précis (stoechiométrique) de sous-unités spécifiques. Ce processus étroitement réglementé, cependant, est altéré par le vieillissement.

Comme l'explique le Dr Ori, « il y a une perte progressive de stoechiométrie des complexes protéiques au cours du vieillissement, affectant principalement les ribosomes, qui est l'un des complexes protéiques les plus importants de la cellule, responsable de la production de toutes les autres protéines ». Les chercheurs ont démontré que les ribosomes ne se forment pas de manière adéquate dans les vieux cerveaux et les agrégats, influençant potentiellement les fonctions vitales de la cellule. L'agrégation des ribosomes n'est pas exclusive au killifish mais se produit également chez la souris, suggérant qu'il s'agit d'une caractéristique conservée du vieillissement cérébral.

Baisse de l'activité du protéasome en tant que signe précoce du vieillissement cérébral

« L'agrégation des ribosomes est quelque chose de dévastateur pour la survie des cellules. Nous voulions comprendre ce qui en est la cause. Plus que cela, nous avons essayé de trouver un événement précoce pendant le vieillissement qui déclenche la formation d'agrégats », explique le Dr Erika Kelmer Sacramento, l'un des premiers auteurs de l'étude qui portait sur le protéasome. Les protéasomes sont des complexes de molécules de protéines qui digèrent et recyclent les protéines anciennes ou défectueuses et sont une partie essentielle du réseau d'homéostasie des protéines (« déchiqueteur de déchets » de la cellule). Les auteurs ont pu montrer que l'activité du protéasome est réduite précocement et progressivement au cours de la vie adulte et entraîne une perte de stoechiométrie des complexes protéiques. Ils ont induit une réduction de l'activité du protéasome au début de la vie adulte du killifish en utilisant un médicament spécifique pendant seulement quatre jours et ont observé une signature de vieillissement prématuré, y compris des rapports perturbés de plusieurs complexes protéiques.

Faible activité protéasomique – courte durée de vie?

« Comme le vieillissement est le résultat d'une chaîne d'événements progressifs interconnectés, il a été difficile d'identifier ses premiers moteurs. La diminution de l'activité du protéasome est un signe précoce du vieillissement cérébral, mais est-elle pertinente pour le vieillissement de l'organisme entier? Pour répondre à cela question, nous avons corrélé les variations individuelles de l'activité du protéasome avec les variations individuelles de la durée de vie « , explique le professeur Cellerino. L'équipe a donc également comparé les données d'expression génique de plus de 150 killifish avec leur durée de vie. L'analyse a montré que la durée de vie des individus pouvait être prédite en fonction des changements dans l'expression des gènes codant pour les protéines protéasomiques: les poissons qui montraient une plus grande diminution des transcrits du protéasome au début de la vie vivaient considérablement plus court que les poissons capables de maintenir ou d'augmenter l'expression du protéasome . Cette découverte soutient l'hypothèse que la réduction de l'activité du protéasome est un des premiers moteurs du vieillissement chez les vertébrés.

« Le FLI a réalisé d'importants investissements dans le développement du killifish en tant que modèle biologique. Nos résultats montrent que cet investissement était bien placé. Le killifish a révélé de nouveaux aspects moléculaires du vieillissement: nous avons pu montrer pour la première fois que le maintien de l'activité protéasomique est un facteur important pour la stoechiométrie correcte des complexes protéiques impliqués dans des fonctions biologiques clés telles que la synthèse des protéines, la dégradation et la production d'énergie et, finalement, pour la détermination de la durée de vie. Ces résultats complets sur la régulation de l'ARN et des protéines représentent également une ressource publique qui peut être exploitée par communauté scientifique, comme ce fut le cas pour les ressources génomiques, transcriptomiques et épigénétiques précédemment générées au FLI », explique le professeur Cellerino résumant les résultats les plus importants.

« D'autres études mécanistiques détaillées montreront si les changements que nous avons décrits au cours du vieillissement contribuent à une altération fonctionnelle de ces complexes protéiques, ou s'ils sont eux-mêmes une réponse au processus de vieillissement », ajoute le Dr Ori. Les projets en cours et futurs révéleront si le maintien ou l'augmentation de l'activité du protéasome pourrait offrir un moyen de contrer les mécanismes de vieillissement et de retarder la dysfonction organique à un âge avancé.

La source:

Institut Leibniz sur le vieillissement – Institut Fritz Lipmann (FLI)

Vous pourriez également aimer...