Le modèle de souris transgénique de HLH pourrait jouer un rôle clé pour sauver des vies pendant COVID-19

Une souris transgénique développée à Cincinnati Children's pour modéliser la maladie immunitaire mortelle de l'enfant HLH (lymphohistiocytose hémophagocytaire) peut jouer un rôle clé pour sauver des vies pendant la pandémie du virus COVID-19.

L'un des inventeurs de la souche de souris génétiquement modifiée – le pathologiste du cancer des enfants de Cincinnati Gang Huang, PhD – est co-chercheur dans un petit essai clinique qui a testé avec succès un médicament utilisé pour traiter le HLH (ruxolitinib) pour inverser de façon spectaculaire les voies respiratoires et les systèmes multiples. inflammation chez les patients COVID-19 gravement malades. Les données de l'étude clinique de phase II sont publiées dans le Journal d'allergie et d'immunologie clinique.

L'étude a impliqué 43 patients hospitalisés diagnostiqués avec un COVID-19 sévère entre le 9 février et le 28 février à Wuhan, en Chine, que l'on croyait être zéro pour la pandémie. L'étude multicentrique a été dirigée par Jianfeng Zhou, MD, PhD, Département d'hématologie de l'hôpital Tongji, Tongji Medical College et Université des sciences Huazhong à Wuhan.

Zhou est un collaborateur de longue date de Huang et de ses collègues du Centre d'excellence HLH pour enfants de Cincinnati, qui fait partie du Cancer and Blood Diseases Institute.

Le ruxolitinib montre des signes de bénéfice

Les patients prenant du ruxolitinib ont été sélectionnés au hasard pour recevoir deux doses orales quotidiennes de 5 mg du médicament anti-inflammatoire, plus le traitement standard de COVID-19. Un groupe témoin choisi au hasard de 21 patients a reçu un placebo avec le traitement standard.

«Les bénéficiaires du ruxolitinib ont connu une amélioration clinique numériquement plus rapide», écrivent les auteurs de l'étude dans leur rapport. « Une amélioration significative de la TDM thoracique, une récupération plus rapide de la lymphopénie et un profil d'effets secondaires favorable dans le groupe ruxolitinib étaient encourageants et informatifs pour les futurs essais visant à tester l'efficacité du ruxolitinib dans une population plus large. »

Les patients traités par ruxolitinib ont vu un délai médian d'amélioration clinique plus court que le groupe témoin. Les chercheurs ont rapporté que 90% des patients atteints de ruxolitinib présentaient une amélioration de la tomodensitométrie en 14 jours, contre 9% des patients du groupe témoin. Trois patients du groupe témoin sont finalement décédés d'une insuffisance respiratoire. Tous les patients gravement malades qui ont reçu du ruxolitinib ont survécu.

Des tests cliniques supplémentaires du médicament sont nécessaires. Selon Huang, un essai clinique de phase III de plus grande envergure, RUXCOVID par Incyte et Novartis, teste actuellement jusqu'à 400 patients COVID-19 gravement malades. Les données cliniques préliminaires de l'étude sont attendues au cours de l'été, a-t-il ajouté.

C'est la première thérapie que nous connaissons qui semble fonctionner efficacement pour calmer la tempête de cytokines et l'inflammation dans la maladie COVID-19 sévère, et il n'y a pas de toxicités significatives pour les patients qui prennent le médicament par deux comprimés par jour. Ceci est essentiel jusqu'à ce que nous puissions développer et distribuer suffisamment de vaccins efficaces pour aider à prévenir l'infection. « 

Gang Huang, Ph.D., pathologiste du cancer chez les enfants de Cincinnati

Apaiser la «tempête des cytokines»

La soi-disant tempête de cytokines qui inonde le corps de patients COVID-19 gravement malades avec des cellules inflammatoires produites par le système immunitaire est une caractéristique courante des enfants aux prises avec une HLH secondaire, ce qui se produit chez des patients où le traitement initial par HLH n'a pas fonctionné. Huang, qui, avec une grande partie de la communauté scientifique mondiale, était en train d'essayer d'étudier et de trouver des solutions au COVID-19, a remarqué cette caractéristique clinique commune des deux maladies.

Il a également remarqué que les manifestations cliniques graves de la maladie COVID-19 sont très similaires à celles observées chez des souris de laboratoire transgéniques créées pour imiter fidèlement la HLH secondaire humaine en laboratoire. Cette recherche en laboratoire préclinique, en partie en collaboration avec les chercheurs de Wuhan, en Chine, a permis d'identifier le médicament ruxolitinib pour le traitement de l'HLH secondaire. Le médicament anti-inflammatoire est également utilisé pour traiter d'autres maladies du sang, y compris la leucémie.

« J'ai approché nos collègues chercheurs à Wuhan et expliqué nos observations et recommandé que ce médicament soit testé pour calmer la tempête de cytokines dans l'inflammation multisystémique chez les patients atteints d'une maladie COVID-19 sévère », a déclaré Huang. « La maladie se propageait très rapidement et de nombreuses personnes mouraient. Nous pensions que le médicament clinique existant aiderait à sauver des vies. Nous avons donc travaillé pour le faire avancer avant qu'il n'y ait un vaccin efficace pour tout le monde. »

Huang a déclaré que le travail avec ses collègues en Chine avait été achevé dans un délai serré alors que les scientifiques du monde entier étaient en état d'alerte élevé pour combattre la pandémie en janvier. Au cours de leurs travaux, Huang et des chercheurs en Chine ont trouvé d'autres études cliniques impliquant d'autres maladies où le ruxolitinib avait également bien fonctionné pour calmer l'inflammation, et des tests sur des patients COVID-19 ont été effectués.