Des chercheurs aux États-Unis ont démontré qu'un médicament développé à l'origine comme traitement du cancer présente une activité antivirale contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), l'agent responsable de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Le médicament, appelé masitinib, a fortement inhibé la principale protéase virale 3CLpro sur laquelle repose le SARs-CoV-2 pour que l'infection se poursuive une fois que le génome viral est entré dans le cytoplasme de la cellule hôte.
L'étude a montré que le masitinib se liait directement au site actif de 3CLpro et bloquait sa capacité à cliver la polyprotéine virale en protéines individuelles nécessaires au succès de l'infection.
Savaş Tay de l'Université de Chicago et ses collègues affirment qu'en plus d'être un candidat sérieux pour le traitement de l'infection par le SRAS-CoV-2, le masitinib a également montré une activité antivirale contre les picornavirus apparentés. Ces agents provoquent un large éventail de maladies chez l'homme et d'autres mammifères, notamment la méningite, l'hépatite et la poliomyélite.
Une version pré-imprimée du papier est disponible sur le serveur bioRxiv *, tandis que l'article fait l'objet d'un examen par les pairs.
Sommaire
La famille des Coronaviridae
Depuis que les premiers cas de COVID-19 sont survenus pour la première fois à Wuhan, en Chine, à la fin de l'année dernière, le SRAS-CoV-2 a balayé le monde et infecté maintenant plus de 25,86 millions de personnes et causé plus de 859000 décès.
Le SRAS-CoV-2 est un bêtacoronavirus qui appartient à la Coronaviridae famille. Cette famille comprend également les bétacoronavirus SRAS-CoV-1 et le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) et quatre autres agents pathogènes endémiques responsables du rhume.
Le processus de développement du médicament prend généralement plusieurs années
Une fois que le génome viral du SRAS-CoV-2 a atteint le cytoplasme de la cellule hôte, il doit être traduit en une polyprotéine qui peut être clivée en protéines virales nécessaires à l'infection. La principale enzyme virale responsable de ce clivage est la 3CLpro et le développement d'inhibiteurs médicamenteux de cette protéase suscite beaucoup d'intérêt.
Cependant, le processus de développement de médicaments prend du temps et prend généralement plusieurs années, disent Tay et ses collègues.
De plus, de nombreux vaccins candidats prometteurs sont entrés dans des essais cliniques. Pourtant, leur succès ne peut être garanti et, même si un vaccin était approuvé, sa production et son administration aux niveaux nécessaires pour contrôler la pandémie actuelle prendront également beaucoup de temps.
«Par conséquent, il y a un besoin de nouvelles options de traitement pour le COVID-19», disent Tay et ses collègues.
« Une évidence pour accélérer la découverte de médicaments »
Bien que l'antiviral remdesivir ait reçu une autorisation d'utilisation d'urgence de la FDA, une fois qu'il a été démontré qu'il diminuait la gravité de la maladie et raccourcissait les temps d'hospitalisation chez les patients COVID-19, il n'existe actuellement aucun antiviraux spécifiques approuvés par la FDA pour le traitement de l'infection par le SRAS-CoV-2.
«L'introduction d'antiviraux supplémentaires contribuerait à réduire la morbidité et la mortalité», affirment les chercheurs. «Un moyen évident d'accélérer la découverte de médicaments consiste à utiliser des écrans de réutilisation des médicaments, en cherchant à identifier des médicaments sûrs pour l'homme ayant des propriétés anti-coronavirus potentielles.»
Qu'ont fait les chercheurs?
Tout d'abord, Tay et son équipe ont examiné une bibliothèque de 1 900 médicaments cliniquement établis pour leur capacité à inhiber la réplication d'un bétacoronavirus humain appelé OC43 (HCoV-OC43). Ce virus, qui cause le rhume, est un parent du SRAS-CoV-2.
Après avoir identifié 26 médicaments efficaces, les chercheurs ont déterminé leur capacité à inhiber l'activité enzymatique de 3CLpro, ainsi que d'autres virus pathogènes.
L'équipe a identifié 20 médicaments qui inhibaient de manière significative la réplication du SRAS-CoV-2 dans une lignée cellulaire pulmonaire humaine.
En étudiant le mécanisme d'action sous-jacent, les chercheurs ont découvert que l'inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) masitinib, initialement développé comme traitement anticancéreux, inhibait puissamment 3CLpro.
La cristallographie aux rayons X a révélé que le masitinib se lie directement au site actif de 3CLpro, bloquant ainsi son activité enzymatique.
Le masitinib inhibe l'activité enzymatique du SARS-CoV-2 3CLpro. A. Un test de rapporteur FlipGFP a été effectué pour cribler une inhibition potentielle de 3CLpro par les médicaments identifiés à une concentration unique (10 uM). Les médicaments qui ont montré une réduction statistiquement significative de l'activité 3CLpro (valeur p <0,05, test t unilatéral, corrigé par FDR). n = 6. Les données pour les médicaments testés restants sont présentées à la figure S4. Les mesures individuelles sont représentées en cercles. Les barres représentent la moyenne ± s.e. Le traitement au masitinib a complètement inhibé l'activité de 3CLpro. B. Courbe dose-réponse pour l'inhibition de 3CLpro par le masitinib en utilisant le test du rapporteur FlipGFP, n = 6. Mesure individuelle représentée par des cercles. C.Courbe dose-réponse pour l'inhibition de 3CLpro par le masitinib en utilisant un test de rapporteur de luciférase, n = 3. Mesure induviale représentée par des cercles D.Courbe dose-réponse pour l'inhibition de 3CLpro dans un test acellulaire utilisant 3CLpro purifié et un substrat peptidique flurogène, n = 3. Mesure individuelle représentée par des cercles.
Autres effets bénéfiques importants du masitinib
Les chercheurs disent qu'il est important de noter qu'en plus de l'effet antiviral direct qui a été observé ici, il a déjà été démontré que le masitinib réduit l'inflammation des voies respiratoires et améliore la fonction pulmonaire chez un modèle animal d'asthme.
«Étant donné qu'une pathologie principale du SRAS-CoV-2 est le SDRA (syndrome de détresse respiratoire aiguë), les propriétés antivirales et anti-inflammatoires combinées du masitinib pourraient s'avérer très bénéfiques pour le traitement du COVID-19», suggère l'équipe.
En outre, l'étude a révélé que le masitinib inhibait également une protéase virale des picornavirus – des agents pathogènes liés au SRAS-CoV-2 – et bloquait leur capacité à se répliquer.
Le masitinib, un candidat fort pour le traitement de l'infection par le SRAS-CoV-2
Les chercheurs affirment que leurs résultats ont montré que le HCoV-OC43, un agent pathogène qui peut être facilement étudié dans la plupart des laboratoires de virologie, sert de bon modèle pour le dépistage de médicaments antiviraux potentiels contre l'infection par le SRAS-CoV-2.
«Nos résultats montrent que le masitinib a une large activité antivirale contre deux bêta-coronavirus distincts et plusieurs picornavirus qui causent des maladies humaines et est un bon candidat pour les essais cliniques pour traiter l'infection par le SRAS-CoV-2», conclut l'équipe.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.