Le gène mutant de la maladie de Huntington affecte la croissance du cerveau et du corps pendant l’enfance

Il existe de plus en plus de preuves pour étayer l’hypothèse selon laquelle il existe une composante neurodéveloppementale à la neurodégénérescence tardive se produisant dans le cerveau des porteurs de mutation du gène huntingtin (gène HTT), et que cette susceptibilité accrue à la mort des cellules cérébrales commence pendant l’enfance. Les experts discutent des preuves que la mutation du gène HTT affecte la croissance du cerveau et du corps sur la base d’une étude unique sur les enfants à risque de MH, l’étude Kids-HD, dans un article de synthèse et un article de recherche publié dans le Journal de la maladie de Huntington.

Le concept classique est que la maladie de Huntington est causée par la huntingtine mutante toxique (mHTT) agissant au fil du temps sur les cellules cérébrales matures. Cependant, il existe de plus en plus de preuves d’une théorie alternative dans laquelle le mHTT a un effet sur le développement du cerveau et que ce développement modifié joue un rôle vital dans le processus dégénératif ultérieur. Cette théorie est basée sur l’idée que la fonction de la huntingtine de type sauvage (HTT) joue un rôle dans le développement normal du cerveau.

Bien que le gène ait été découvert en 1993, nous ne comprenons toujours pas bien ce qui cause la MH – comment le gène mutant rend-il les cellules cérébrales «malades» puis meurent?. L’hypothèse neurodéveloppementale est une façon relativement nouvelle de penser la maladie et peut aider à orienter les efforts de recherche dans une nouvelle direction. Cette revue et l’étude qui l’accompagne sont importantes pour remodeler nos idées sur la façon dont nous voyons la nature et le calendrier du traitement préventif de la MH et les facteurs qui contribuent à la maladie. « 

Peg C.Nopoulos, MD, chercheuse principale, Département de psychiatrie, Département de pédiatrie et Département de neurologie, Université de l’Iowa Carver College of Medicine, Iowa City, IA, États-Unis

L’hypothèse neurodéveloppementale de la MH postule que la mutation du gène causant la maladie affecte le développement d’une région ou d’un circuit cérébral spécifique. Ces cellules sont anormales dans leur croissance; cependant, ils sont indemnisés tôt dans la vie. Par conséquent, malgré un développement anormal, il n’y a pas de symptômes manifestes. Les cellules anormalement développées restent dans un «état d’équilibre mutant». Ces cellules sont alors vulnérables au dysfonctionnement et à la dégénérescence plus tard dans la vie lorsqu’elles sont soumises à des stress et des contraintes, soit normaux (élimination synaptique programmée pendant la puberté ou à travers le processus de vieillissement) soit pathologiques (effets toxiques du mHTT). En fin de compte, la pathologie de la maladie entraîne une dégénérescence neurale accompagnée de déficits cognitifs et moteurs.

Les deux articles se concentrent sur les résultats les plus récents de Kids-HD, une étude d’imagerie cérébrale unique chez des enfants âgés de 6 à 18 ans à risque de MH parce qu’ils ont un parent ou un grand-parent atteint de MH. La revue examine les effets du mHTT sur le développement du cerveau et l’étude évalue l’effet du mHTT sur le développement corporel.

Selon les auteurs, il existe des preuves chez des enfants aussi jeunes que 6 ans porteurs d’une mutation du gène HTT, que la production de mHTT altère la croissance et le développement du striatum et des circuits associés. Le gène contient une séquence de trois bases d’ADN – cytosine-adénine-guanine (CAG) – répétée plusieurs fois. Les changements de développement semblent être influencés par la longueur de répétition de la CAG et se produisent bien avant l’apparition des symptômes de la maladie. Les déficits peuvent alors être compensés par une activité accrue dans d’autres circuits cérébraux, en particulier ceux impliquant le cervelet, et ne se manifestent que lorsque les systèmes compensatoires ne fonctionnent plus.

L’analyse du développement corporel a utilisé les données des 186 enfants de l’étude Kids-HD. Les chercheurs ont appliqué des mesures simples de croissance – taille, poids et mesure de l’IMC combiné – pour comparer les changements dans deux groupes – ceux qui portaient la mutation d’expansion répétée CAG dans le gène HTT et ceux qui ne l’ont pas.

Vers la puberté, l’étude a commencé à montrer une trajectoire de croissance modifiée chez les porteurs de mutation du gène HTT. Le rythme auquel leur IMC a augmenté a ralenti avec le temps, de sorte qu’à l’âge d’environ 17 ans, ce groupe avait un IMC sensiblement inférieur à celui du groupe sans la mutation génique. Les garçons porteurs de la mutation génique avaient tendance à être plus grands que le groupe témoin, mais avec un poids inférieur; les filles porteuses de la mutation génique avaient tendance à être à peu près de la même taille, mais de poids inférieur.

Il est important de noter que bien que les porteurs de mutation génique se trouvaient à environ 30 ans du moment prévu de l’apparition de la maladie, le gène HTT mutant avait déjà affecté leur croissance et leur développement. Ce travail est important car il suggère que la mutation modifie le corps avant même l’apparition d’une maladie neurologique à la quarantaine.

Des essais de thérapie génique sont actuellement en cours pour évaluer l’efficacité des médicaments pour ralentir la progression de la maladie chez les personnes touchées, et les futurs essais viseront en fin de compte à prévenir l’apparition de la maladie en administrant une thérapie génique à des porteurs de mutation génique – ceux avec mHTT, mais aucun symptôme.

« Les essais de thérapie génique sont enfin arrivés. Cependant, interférer avec un gène responsable du développement du cerveau au début de la vie doit être fait avec beaucoup de prudence », a commenté le Dr Nopoulos. « Comprendre comment le mHTT affecte le développement du cerveau est essentiel dans le contexte de la planification des thérapies de prévention des maladies. »

La MH est une maladie génétique neurodégénérative mortelle qui provoque la dégradation progressive des cellules nerveuses du cerveau. On estime que 250 000 personnes aux États-Unis sont soit diagnostiquées, soit à risque de contracter la maladie. Les symptômes comprennent les changements de personnalité, les sautes d’humeur et la dépression, l’oubli et les troubles du jugement, une démarche instable et des mouvements involontaires (chorée). Chaque enfant d’un parent MH a 50% de chances d’hériter du gène. Les patients survivent généralement 10 à 20 ans après le diagnostic.