Le déséquilibre des protéines chaperonnes peut jouer un rôle important dans le déclenchement de l’accumulation toxique de tau dans le cerveau vieillissant – une première étape dans le développement de la maladie d’Alzheimer et des troubles neurodégénératifs associés connus sous le nom de tauopathies, une nouvelle étude préclinique de l’Université de South Florida Health (USF Health) les neuroscientifiques suggèrent.
Chez l’homme, un mauvais repliement de la protéine tau conduit à son accumulation toxique à l’intérieur des cellules cérébrales, à la formation de ces agrégats tau en enchevêtrements neurofibrillaires caractéristiques, à la mort neuronale et éventuellement à des symptômes de déclin cognitif tels que la perte de mémoire et une diminution des capacités de réflexion.
Dans cette étude, les chercheurs du USF Health Morsani College of Medicine ont utilisé des souris non génétiquement modifiées (souris de type sauvage) pour examiner les effets de Aha1 et FKBP52, deux protéines co-chaperon de la protéine de choc thermique Hsp90, dans le cerveau vieillissant. Ils ont modélisé le déséquilibre des chaperons moléculaires en surexprimant la production d’Aha1 et de FKBP52 chez ces vieilles souris de type large. Les résultats, mis en évidence ci-dessous, ont été rapportés le 8 avril Communications d’Acta Neuropathologica.
Hsp90 est une protéine chaperon abondante dans les neurones et autres cellules du cerveau. Normalement, les protéines co-chaperon aident les protéines chaperons à surveiller et à maintenir l’équilibre (homéostasie) des protéines essentielles à la santé cellulaire.
« Le réseau de protéines chaperons est la défense naturelle de votre cellule pour maintenir l’homéostasie tout au long de la vie, et cette étude souligne l’importance de protéger cet équilibre dans le cerveau vieillissant », a déclaré la chercheuse principale Laura Blair, PhD, professeure adjointe de médecine moléculaire à l’USF Health Centre Byrd Alzheimer, Morsani College of Medicine. « Nous sommes ravis d’utiliser ce nouveau modèle de tauopathie pour trouver des moyens de restaurer l’équilibre des protéines chaperons afin de retarder ou d’arrêter la progression de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives. »
Parmi leurs nombreuses fonctions de contrôle de la qualité, les réseaux de protéines chaperons garantissent que les protéines sont repliées pour se conformer aux formes 3D appropriées, transportées précisément là où elles sont nécessaires pour faire leur travail et poussées vers la dégradation si elles sont anormalement modifiées ou ne sont plus utiles. Les protéines de choc thermique comme Hsp90, déclenchées lorsqu’une cellule est soumise à un stress, jouent un rôle de «triage» particulièrement important dans la correction du mauvais repliement des protéines pour empêcher l’agrégation.
«Mais dans le cerveau vieillissant, l’équilibre des protéines chaperons change et crée un système qui ne fonctionne pas aussi efficacement qu’il le ferait normalement. Un grand nombre de molécules chaperon diminuent dans l’expression, et un nombre plus petit mais significatif augmente leur expression », a déclaré le Dr Blair.
L’augmentation de l’âge est le plus grand facteur de risque connu de la maladie d’Alzheimer. Ainsi, l’équipe de l’USF Health a examiné si des niveaux accrus de FKBP52 et d’Aha1 seuls pouvaient déclencher des caractéristiques pathologiques imitant la maladie d’Alzheimer humaine chez des souris âgées de type sauvage – celles avec non des manipulations génétiques prédisposant leur cerveau à augmenter anormalement l’agrégation tau.
Les principales conclusions de leur nouveau modèle murin de tauopathie comprennent:
- Des niveaux élevés de FKBP52 et, dans une moindre mesure, des niveaux élevés d’Aha1, ont augmenté l’accumulation de tau au fil du temps chez les souris âgées de type sauvage.
- L’accumulation de tau favorisée par la surexpression de FKBP52, mais pas de Aha1, était corrélée à une neuroinflammation accrue par l’activation exagérée des cellules de soutien neuronales, à savoir la microglie et les astrocytes. Cela a été complété par une perte de neurones et des troubles cognitifs.
Les modèles murins existants, y compris ceux qui ajoutent ou soustraient des gènes, introduisent des mutations tau et ensemencent des cerveaux de souris avec du tau humain, aident les scientifiques à en apprendre davantage sur les causes sous-jacentes de la maladie d’Alzheimer et d’autres tauopathies. Cependant, ils ont tendance à être limités pour capturer les aspects physiologiques de la neurodégénérescence dans le contexte d’un vieillissement à la fois normal et anormal.
« Nous espérons que ce modèle (de déséquilibre chaperon) nous aidera à mieux comprendre la dynamique de l’agrégation tau et de la neuroinflammation, y compris le moment et les connexions entre les événements pathologiques, sans réguler directement une voie ou l’autre », a déclaré le Dr Blair.
L’équipe du Dr Blair a conçu des études de suivi pour aider à déterminer si, et quand, l’accumulation de tau ou la neuroinflammation est plus influente pour causer la toxicité des cellules cérébrales au cours du vieillissement. Cela pourrait aider à déterminer quels chaperons – FKBP52, Aha1 ou autres – peuvent être les meilleures options thérapeutiques cibles pour restaurer l’équilibre des protéines, a-t-elle déclaré.
Les co-auteurs principaux de l’étude USF Health étaient la chercheuse postdoctorale Marangelie Criado-Marrero, PhD, et l’étudiante au doctorat Niat Gebru. La recherche a été financée par des subventions des National Institutes of Health / National Institute of Neurological Disorders and Stroke et du National Institute of Mental Health.
La source:
Université de Floride du Sud (USF Health)
Référence du journal:
Criado-Marrero, M., et coll. (2021) Les co-chaperons Hsp90, FKBP52 et Aha1, favorisent la pathogenèse tau chez les souris de type sauvage âgées. Communications d’Acta Neuropathologica. doi.org/10.1186/s40478-021-01159-w.