La cause sous-jacente de la mort subite d’origine cardiaque (MSC) chez un jeune est souvent difficile à identifier. Une analyse génétique pourrait fournir plus d’informations dans de nombreux cas, mais les échantillons de sang ne sont pas prélevés systématiquement au moment du décès, et l’ADN extrait des tissus prélevés à l’autopsie est endommagé en raison de la façon dont ils sont fixés dans le formol et inclus en paraffine. Mais trouver la cause est vital si les proches qui peuvent être porteurs de la même variante génétique que la victime doivent être dépistés. Aujourd’hui, pour la première fois, des chercheurs suédois ont pu effectuer des autopsies moléculaires de la drépanocytose dans tout le pays, en utilisant des gouttes de sang séché (DBS) recueillies il y a jusqu’à 40 ans dans le cadre du dépistage de routine des nouveau-nés. Leurs résultats seront présentés à la conférence annuelle de la Société européenne de génétique humaine aujourd’hui (samedi).
Le Dr Angelica Delgado-Vega, MD, spécialiste en génétique clinique à l’hôpital universitaire d’Uppsala, Uppsala, Suède, et ses collègues d’Uppsala et de Gothemburg, ont identifié les 22 cas suédois de drépanocytose entre 2000 et 2010 chez des personnes de moins de 35 ans ayant subi une autopsie. diagnostic de cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène (CVRA), une maladie héréditaire du muscle cardiaque qui affecte environ 1 personne sur 1000 à 1 personne sur 5000. À l’aide du séquençage de l’exome entier, ils ont extrait l’ADN du DBS, du tissu cardiaque post-mortem fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) et des échantillons de sang congelés des victimes, là où ils existaient.
Bien que les chercheurs aient trouvé un rendement inférieur d’ADN de DBS par rapport à FFPE, tous les échantillons de DBS ont passé le contrôle de qualité, contre 62,5% des échantillons de FFPE. La qualité des résultats de la DBS était similaire à celle des échantillons de sang congelé, et l’analyse a montré des variantes génétiques cliniquement pertinentes dans 12 des 19 familles. « Quatre étaient localisés dans les gènes ARVC et six dans un autre gène connu pour provoquer un syndrome arythmique », explique le Dr Delgado-Vega. « De plus, nous avons identifié un cas d’hémochromatose, un trouble de surcharge en fer, et un autre de dystrophie myotonique, un trouble de la fonction musculaire. Cela nous a non seulement montré que l’autopsie moléculaire de la DBS donnait un résultat fiable dans la CVDA, mais nous a également permis de identifier les parents qui pourraient être à risque d’autres troubles. Nous avons été ravis de constater que la qualité des données de séquence de si petites quantités d’ADN était meilleure que ce à quoi nous nous attendions. «
Les chercheurs entendent désormais proposer des tests de portage à ces proches et les suivre cliniquement. Ils appliqueront également la technique d’autopsie moléculaire DBS à un groupe plus important de 903 victimes de SCD de SUDDY, la cohorte suédoise de mort cardiaque subite de la jeune cohorte. Même si leurs premiers résultats sont impressionnants, cela n’a pas été une tâche simple, disent-ils.
Il a été difficile d’obtenir les échantillons des biobanques même si nous avons les autorisations éthiques et le consentement des proches, en raison des règles logistiques et internes propres à chacune d’entre elles. Le Conseil suédois de médecine légale, par exemple, n’a fourni aucun échantillon en raison de réglementations légales. Même si les résultats des échantillons FFPE étaient de moins bonne qualité que ceux de DBS, cela fonctionne toujours avec eux. L’acquisition d’échantillons FFPE est également importante car les DBS ne sont disponibles qu’à partir de 1976, lorsque le dépistage néonatal a commencé en Suède. »
Dr Angelica Delgado-Vega, MD, spécialiste, génétique clinique, hôpital universitaire d’Uppsala, Uppsala, Suède
La mort subite et souvent inexpliquée d’un jeune est un événement dévastateur pour sa famille.
Grâce à l’identification de variantes causant des maladies, les systèmes de santé peuvent leur offrir une explication. « Et l’identification des proches porteurs et donc à risque de mort subite d’origine cardiaque signifie que nous pouvons leur proposer un traitement et d’autres mesures préventives, car il s’agit d’un résultat évitable. Malheureusement, beaucoup de nos familles ont déjà perdu plusieurs membres à cause de SCD », explique le Dr Delgado-Vega.
« Comme il s’agit d’une étude post mortem, nous ne pouvons pas être totalement sûrs si les syndromes arythmogènes identifiés étaient une cause de décès ou un diagnostic alternatif ou un phénotype chevauchant. Cependant, nos résultats fournissent de nouvelles connaissances précieuses sur la biologie des cardiomyopathies, où les gènes se chevauchent et les phénotypes sont communs. Nous évaluons chaque famille individuellement. Dans plusieurs cas, il y a des parents diagnostiqués avec le syndrome arythmogène identifié sans preuve d’ARVC. Nous espérons que nos résultats permettront une meilleure évaluation des risques et une meilleure prise en charge dans ces cas », conclura-t-elle.
Le président de la conférence ESHG, le professeur Alexandre Reymond, directeur du Centre de génomique intégrative, Université de Lausanne, Lausanne, Suisse, a déclaré : « Les syndromes arythmogènes sont des « tueurs sournois » et il semblerait logique d’essayer d’identifier C’est un exemple typique où une pratique établie, c’est-à-dire le dépistage systématique des nouveau-nés via des gouttes de sang séché, pourrait et devrait être modernisée dans les années à venir pour évaluer davantage de gènes pour le plus grand bien.