L'antihistaminique azélastine inhibe l'infection par le SARS-CoV-2 dans les tissus nasaux in vitro

Dans une étude publiée sur le bioRxiv* serveur de pré-impression, des chercheurs de l'Université de Pécs, de l'Université de Vienne et de CEBINA GmbH, Vienne, montrent la capacité de l'antihistaminique azélastine à inhiber l'infection par le SARS-CoV-2 dans les tissus nasaux humains in vitro.

La pandémie de COVID-19 a provoqué un besoin pressant de développement rapide d'approches préventives et thérapeutiques pour lutter contre le virus. Compte tenu de l'urgence, il n'est pas possible de suivre la voie traditionnelle de la découverte et du développement de médicaments. C'est là que des approches telles que la réutilisation ou le repositionnement de médicaments deviennent attrayantes. La réutilisation des médicaments n'est rien d'autre que l'identification de nouvelles indications pour les médicaments existants cliniquement approuvés.

Bien que plusieurs médicaments existants soient testés dans diverses études cliniques pour déterminer leur efficacité dans la lutte contre le COVID-19, à ce jour, le seul médicament à obtenir un bénéfice de survie significatif est la dexaméthasone. Un autre exemple de réutilisation de médicaments contre COVID-19 est la chloroquine / hydroxychloroquine, un médicament antipaludique qui a montré une certaine activité contre les coronavirus lors de pandémies précédentes. L'hydroxychloroquine est également utilisée comme anti-inflammatoire dans le traitement des maladies auto-immunes. Cependant, plusieurs études cliniques bien conçues ont prouvé que l'hydroxychloroquine est inefficace dans la prévention ou le traitement du COVID-19 chez des patients présentant différents niveaux de gravité de la maladie.

Prévention de l'effet cytopathique induit par le SRAS-CoV-2 par l'azélastine. Les cellules Vero E6 ont été infectées avec le SRAS-CoV-2 simultanément avec l'addition de 0,4 à 25 uM d'azélastine et ont continué à être cultivées sans le virus en présence des concentrations respectives des médicaments. L'effet cytopathique a été évalué par examen microscopique en champ lumineux des cultures 48 heures après l'infection. A: contrôle (négatif) non infecté, B: contrôle (positif) infecté par un virus, C: virus + 3 · 125 µM azélastine, D: virus + 6 · 25 µM azélastine, E: virus + 12 · 5 µM azélastine, F: virus + 25 µM d'azélastine. G: Système de notation et résumé de l'effet cytopathique en présence d'azélastine (résultats de deux expériences indépendantes).

Prévention de l'effet cytopathique induit par le SRAS-CoV-2 par l'azélastine. Les cellules Vero E6 ont été infectées avec le SRAS-CoV-2 simultanément avec l'addition de 0,4 à 25 uM d'azélastine et ont continué à être cultivées sans le virus en présence des concentrations respectives des médicaments. L'effet cytopathique a été évalué par examen microscopique en champ lumineux des cultures 48 heures après l'infection. A: contrôle non infecté (négatif), B: contrôle (positif) infecté par un virus, C: virus + 3 · 125 µM azélastine, D: virus + 6 · 25 µM azélastine, E: virus + 12 · 5 µM azélastine, F: virus + 25 µM d'azélastine. G: Système de notation et résumé de l'effet cytopathique en présence d'azélastine (résultats de deux expériences indépendantes).

L'étude de réutilisation des médicaments

Dans cette étude, l'équipe de chercheurs a appliqué une nouvelle approche de prédiction computationnelle basée sur des voies biochimiques. Leur stratégie était basée sur l'hypothèse poly-pharmacologique selon laquelle les médicaments interagissent et interfèrent simultanément avec plusieurs cibles différentes et recâblent ainsi les réseaux de voies biochimiques.

L'identification des médicaments consiste donc à trouver un médicament qui correspond à un profil de modulation de voie prédéfini. Le point de départ de l’approche de l’équipe est une description des propriétés chimiques inhérentes aux petites molécules de médicament, avec une activité prouvée contre le virus SARS-CoV-2 et des implications pour la spécificité des protéines cibles.

À l'aide de ce descripteur unique, l'équipe a entrepris d'identifier les similitudes médicamenteuses inattendues ou cachées et d'identifier de nouvelles cibles protéiques dans les voies biochimiques sous-jacentes.

«La clé de notre stratégie est l'hypothèse poly-pharmacologique, selon laquelle les médicaments interagissent et interfèrent simultanément avec de nombreuses cibles et recâblent ainsi les réseaux de voies biochimiques», explique l'équipe.

Les chercheurs ont testé l'activité antivirale du médicament le plus prédit, l'azélastine in vitro dans des tests d'infection par le SRAS-CoV-2 en utilisant du tissu nasal humain reconstitué et des cellules épithéliales de rein de singe Vero E6. L'effet de ce médicament sur la réplication virale a été déterminé par quantification du génome viral en utilisant la réaction en chaîne par polymérase en gouttelettes numériques (PCR).

Qu'ont-ils trouvé?

L'approche computationnelle les a aidés à identifier des médicaments et des familles de médicaments, certains ayant une activité et une efficacité clinique prouvées contre le SRAS-CoV-2. L'azélastine, un bloqueur des récepteurs de l'histamine 1, a été prédite par l'approche sur plusieurs écrans. En raison de son profil d'innocuité attrayant et de sa disponibilité facile dans une formulation nasale, il a été choisi pour des tests expérimentaux.

Les résultats ont montré que l'azélastine réduisait considérablement l'effet cytopathique et inhibait l'infection par le SRAS-CoV-2 des cellules Vero E6 à la fois dans les contextes préventifs et de traitement. Ils ont également testé une dilution de 5 fois l'azélastine dans un spray nasal disponible dans le commerce. Ils ont découvert qu'il était très efficace pour inhiber la propagation du virus SARS-CoV-2 dans les tissus nasaux humains infectés. L'équipe a conclu que l'antihistaminique azélastine pourrait être envisagé pour une utilisation dans la prévention topique ou le traitement de la colonisation nasale du SRAS-CoV-2.

Selon l'équipe, l'azélastine, en tant que telle, pourrait être utile pour réduire la transmission virale et la prophylaxie du COVID-19. Cependant, les avantages potentiels du médicament doivent être prouvés dans d'autres études cliniques.

Ils ont également remarqué un chevauchement significatif entre les trois voies prédites et expérimentales du KEGG, la plus importante entre les voies SSAA09E2 et de l'hydroxychloroquine. Les maladies les plus courantes associées aux voies prédites étaient les infections virales, notamment l'hépatite C, la rougeole et la grippe; les infections parasitaires telles que la leishmaniose, la trypanosomiase, le paludisme; et les infections bactériennes telles que la tuberculose, la salmonelle, la shigella et la coqueluche.

«Fait intéressant, nous avons trouvé un certain chevauchement avec les médicaments prédits par une approche de réseau complexe rapportée par le groupe Barabási, qui repose sur des informations sur les partenaires de liaison aux protéines humaines où les candidats-médicaments potentiels sont susceptibles de perturber le réseau d'interactomes pertinent pour l'infection virale.

Plusieurs des médicaments prédits par cette recherche sont actuellement testés dans diverses études cliniques. Il est à noter que la dexaméthasone réduit la mortalité d'un tiers chez les patients atteints de COVID-19 sous ventilation mécanique. Deux autres médicaments, la famotidine, un antihistaminique H2-bloquant qui diminue la production d'acide gastrique, et le telmisartan, un médicament antihypertenseur, se sont récemment avérés améliorer la morbidité chez les patients hospitalisés infectés par le SRAS-CoV-2.

«Nous pensons qu'il s'agit d'une approche plus prometteuse par rapport aux stratégies conventionnelles de conception de médicaments à cible unique, en particulier au vu du phénotype de la maladie multifactorielle du COVID-19.»

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.

Référence du journal:

  • L'azélastine antihistaminique, identifiée par la reconversion informatique des médicaments, inhibe l'infection par le SRAS-CoV-2 dans le tissu nasal humain reconstitué in vitro Robert Konrat, Henrietta Papp, Valeria Szijarto, Tanja Gesell, Gabor Nagy, Monika Madai, Safia Zeghbib, Anett Kuczmog, Zsofia Lanszki, Zsuzsanna Helyes, Gabor Kemenesi, Ferenc Jakab, Eszter Nagy, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.09.15.296228v1

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