Une équipe de scientifiques des États-Unis et de Suède a récemment démontré que l’augmentation des niveaux d’une cytokine pro-inflammatoire, l’angiopoïétine-2, est responsable de l’hypercoagulation observée chez les patients atteints de coronavirus sévère 2019 (COVID-19). L’étude est actuellement disponible sur le medRxiv* serveur de pré-impression.
Sommaire
Contexte
Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) – l’agent pathogène causal du COVID-19 – est associé à un certain nombre de symptômes, allant de la fièvre et de la toux légères à la détresse respiratoire sévère avec pneumonie bilatérale et complications cardiovasculaires. Malgré l’utilisation de médicaments antithrombotiques dans le cadre du traitement de soins standard, l’hyperactivation du système de coagulation s’est avérée associée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de COVID-19 sévère.
Un taux plasmatique élevé d’angiopoïétine-2 (ANG2), qui est une cytokine pro-inflammatoire, est considéré comme un puissant prédicteur de mortalité chez les patients atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et de septicémie. Certaines preuves récentes ont montré que le taux plasmatique d’ANG2 est également associé à la gravité du COVID-19.
Dans la présente étude, les scientifiques ont évalué si un taux plasmatique élevé d’ANG2 chez des patients atteints de COVID-19 gravement malades pouvait moduler le système de coagulation en inhibant l’activation médiée par la thrombomoduline de la protéine C. inhibe le processus de coagulation intrinsèque.
Conception de l’étude actuelle
L’étude a été menée sur 20 patients gravement malades du COVID-19 admis à l’unité de soins intensifs (USI) pendant plus de 10 jours. Les échantillons de plasma ont été prélevés à 2 moments: 4 jours après l’admission et 10 à 14 jours après l’admission. En tant que contrôle, des échantillons d’individus en bonne santé ont également été collectés à des fins de comparaison.
De plus, les scientifiques ont mené in vivo expériences animales et in vitro tests pour étudier le mécanisme d’action d’ANG2 dans la modulation de la coagulation.
Observations importantes
Dans l’ensemble, un taux d’ANG2 élevé a été observé dans les échantillons de plasma de tous les patients atteints de COVID-19 gravement malades. Un niveau d’ANG2 significativement élevé a été associé au risque de défaillance d’organe et de décès.
Pour déterminer si le niveau d’ANG2 est associé à l’hypercoagulation, les scientifiques ont vérifié plusieurs marqueurs du processus de coagulation intrinsèque. Plus précisément, des niveaux significativement élevés de plaquettes, de D-dimères et de facteur von Willebrand et des niveaux significativement réduits d’ADAMTS13 ont été observés chez tous les patients COVID-19. ADAMTS13 est une métalloprotéinase qui inhibe les activités de coagulation du facteur von Willebrand en induisant une dégradation protéolytique. De plus, le niveau d’ANG2 était inversement corrélé au niveau ADAMTS13. Ces observations indiquent que le processus de pro-coagulation est significativement altéré chez ces patients et que ANG2 joue un rôle crucial dans la médiation de l’hypercoagulation, qui est un symptôme fréquemment observé chez les patients gravement malades du COVID-19.
En analysant les résultats thromboélastographiques des patients, les scientifiques ont observé que la force maximale du caillot est significativement associée au niveau d’ANG2 et à la mortalité.
Résultats in vivo et in vitro
Pour étudier le mode d’action d’ANG2, les scientifiques ont administré ANG2 par voie intrapéritonéale à des souris et ont observé que ANG2 réduit considérablement le temps de saignement de la queue. En revanche, les souris modifiées expérimentalement dépourvues d’ANG2 ont montré un temps de saignement significativement augmenté. En outre, ils ont observé que ANG2 a une affinité de liaison élevée pour la thrombomoduline et que ANG2 induit l’excrétion de thrombomoduline à partir de la surface des cellules endothéliales.
En complétant des échantillons de plasma humain avec de la thrombomoduline et de l’ANG2 et en effectuant une thromboélastographie, ils ont observé que l’ANG2 inhibe de manière significative les activités anticoagulantes de la thrombomoduline. De plus, il a été démontré que ANG2 augmente la force du caillot en inhibant la thrombomoduline.
Il est connu que la thrombomoduline associée à la thrombine active la protéine C (protéine C activée ou APC), conduisant à l’induction de la fibrinolyse et à l’inhibition de la thrombose et de l’inflammation. le in vitro les tests effectués dans cette étude ont montré que ANG2 réduit significativement l’activation médiée par la thrombomoduline de la protéine C. De plus, des niveaux significativement diminués d’APC ont été observés chez tous les patients COVID-19.
Importance de l’étude
Les résultats de l’étude démontrent qu’un niveau accru d’ANG2, une cytokine pro-inflammatoire, chez les patients COVID-19 est associé à la gravité de la maladie, à l’hypercoagulation et à la mortalité. Compte tenu de ces observations, les scientifiques pensent que l’inhibition thérapeutique de l’ANG2 peut être une approche potentielle pour traiter les patients COVID-19 graves, ainsi que pour soulager les complications cardiovasculaires associées à la maladie.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.