À l'aide d'approches bioinformatiques, les chercheurs ont identifié des gènes et des voies partagés entre les patients atteints de comorbidités et atteints de COVID-19 sévère. La recherche est publiée sur le serveur de pré-impression bioRxiv* en septembre 2020.
Depuis le début de la pandémie de COVID-19, de nombreux types de réponses graves à l'infection ont été signalés. Ceux-ci comprennent le syndrome de détresse respiratoire aiguë, le syndrome de libération de cytokines et des réponses inflammatoires anormales.
Plusieurs rapports ont également indiqué que chez les patients souffrant d'autres conditions médicales sous-jacentes, la gravité de la maladie est plus grande. Les personnes atteintes de maladies cardiovasculaires, de diabète, d'hépatite et de maladies des poumons et des reins auraient une gravité plus élevée de la maladie à COVID-19.
Des efforts ont été faits pour comprendre les raisons de cette plus grande gravité de la maladie du point de vue du virus ainsi que de l'hôte.
Génétique et gravité du COVID-19
Une équipe de chercheurs du Jackson Laboratory dans le Maine, aux États-Unis, a émis l'hypothèse que l'étude de la génétique pourrait aider à comprendre pourquoi le COVID-19 est grave chez les personnes atteintes d'autres maladies.
L'équipe a donc utilisé des gènes associés aux maladies cardiovasculaires, au diabète, à l'hépatite et aux maladies pulmonaires obtenus à partir du référentiel de données GeneWeaver en utilisant des vedettes-matière médicales (MeSH). Les gènes associés aux maladies rénales ont été dérivés en utilisant l'ontologie du phénotype humain (HPO).
Ils ont obtenu les gènes liés au coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) à partir de divers rapports publiés. Tous les ensembles de gènes ont été saisis dans GeneWeaver, un outil logiciel pour l'analyse des données génomiques, où les chercheurs ont analysé les données génétiques.
Ils ont d'abord identifié les gènes partagés par les comorbidités. Ensuite, ils ont analysé les phénotypes associés aux gènes partagés en utilisant les données phénotypiques de mammifères du site Mouse Genome Informatics. Ils ont identifié les orthologues de souris pour les gènes humains partagés en utilisant les données de l'Alliance of Genome Resources.
Ensuite, ils ont effectué une analyse d'enrichissement des voies, qui est utilisée pour analyser les voies biologiques qui sont enrichies en gènes et permet de comprendre les divers mécanismes qui contrôlent les voies.
Gènes partagés parmi les comorbidités courantes
Les chercheurs ont découvert que huit gènes étaient communs aux cinq maladies, avec 123 gènes communs à au moins quatre, à l'aide de l'outil d'affichage d'annotation VisuaL. En utilisant des orthologues de souris pour les huit gènes communs, l'équipe a constaté que 762 phénotypes étaient considérablement enrichis. Ces phénotypes étaient liés aux lymphocytes T, à l'inflammation ou à l'infection et aux fonctions cardiovasculaires, y compris une coagulation sanguine anormale.
Lorsqu'ils ont effectué l'analyse d'enrichissement en utilisant les 123 gènes communs, ils ont trouvé plus de 3 000 phénotypes.
Pour analyser l'enrichissement des voies biologiques, l'équipe a utilisé la base de connaissances Reactome, qui contient des informations sur les réactions, leurs relations et les produits chimiques et les gènes de ces réactions.
Pour les huit gènes communs aux cinq maladies, ils ont trouvé 103 voies qui ont été enrichies. Certaines de ces voies comprennent l'assemblage, le remodelage et la clairance des lipoprotéines plasmatiques; activation plaquettaire; et la coagulation du sang. La réalisation de l'analyse en utilisant les 123 gènes communs à quatre des cinq maladies a également donné un résultat similaire.
Les cinq maladies partageaient des caractéristiques physiologiques communes, notamment la coagulation sanguine, la signalisation des cytokines et la biochimie des lipoprotéines plasmatiques.
Gènes partagés avec COVID-19
Ensuite, l'équipe a analysé si des voies communes aux comorbidités étaient également communes avec COVID-19. En utilisant les gènes du COVID-19 de la littérature publiée, les auteurs ont découvert que les voies de réponse immunitaire, d'angiogenèse, de biologie plaquettaire et de signalisation médiée par l'interleukine-4, -10 et -13 étaient courantes. Ces zones physiologiques sont associées à la gravité du COVID-19.
Le gène STAT3 a été hautement conservé dans neuf des 11 voies de signalisation de l'interleukine et régule positivement la transcription de l'interleukine-6, qui contrôle l'inflammation. L'interleukine-12 est produite en réponse à une infection, via la voie JAK-STAT, également régie par STAT3, et conduit à la production de cellules qui signalent la signalisation des cytokines.
Une telle voie a déjà été proposée comme raison de la gravité du COVID-19, conduisant à une détresse respiratoire aiguë. Les auteurs suggèrent que le ciblage de la voie JAK-STAT peut être une stratégie de traitement prometteuse.
Une autre voie commune du COVID-19 avec les comorbidités concerne la biologie plaquettaire et la coagulation sanguine. Une coagulation sanguine anormale a été observée chez des patients atteints de COVID-19 sévère.
Les gènes HMOX1, APOA1, APOE étaient communs parmi les cinq comorbidités. Les niveaux de protéine APOA1, fabriqués par le gène APOA1, sont faibles chez les patients atteints de COVID-19 sévère. Le gène APOE est impliqué dans la liaison lipidique et le métabolisme du cholestérol. Cela suggère qu'il pourrait y avoir un facteur génétique lié à la voie hémostatique menant à une maladie grave chez les patients présentant l'une des cinq comorbidités.
«Nos résultats montrent que les gènes qui sont partagés entre cinq comorbidités associées à un COVID-19 sévère identifient des voies compatibles avec les pathologies associées à la maladie», écrivent les auteurs.
L'utilisation d'orthologues de souris des gènes partagés a également identifié des phénotypes liés à une maladie grave. Ainsi, l'étude expérimentale de modèles murins présentant des mutations dans ces gènes et portant le récepteur humain SARS-CoV-2 ACE2 pourrait être un moyen de comprendre la génétique à l'origine de la gravité de la maladie.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
