La pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a infecté environ 225 millions de personnes et fait plus de 4,64 millions de morts dans le monde. Cette pandémie est causée par le coronavirus-2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), qui a été signalé pour la première fois à Wuhan, en Chine, en 2019.
Étude : Efficacité thérapeutique d’un analogue nucléosidique oral du remdesivir contre la pathogenèse du SRAS-CoV-2 chez la souris. Crédit d’image : Hamara/Shutterstock
Sommaire
Importance de la thérapeutique pour contenir la pandémie de COVID-19
Plusieurs vaccins ont reçu une autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) de divers organismes de réglementation mondiaux, et dans de nombreux pays, des programmes de vaccination ont commencé. Bien que le taux de vaccination initial ait été extrêmement élevé aux États-Unis, des rapports récents ont indiqué que les taux de vaccination ont diminué en raison de l’hésitation à vacciner. Dans de nombreux autres pays, des vaccins suffisants ne sont pas disponibles pour l’ensemble de la population et, par conséquent, le processus de vaccination a été lent. Ces événements alimentent la flambée des variantes du SRAS-CoV-2, dont beaucoup sont plus virulentes que la souche d’origine et peuvent échapper aux réponses immunitaires induites par le vaccin et à l’immunité acquise après une infection naturelle au COVID-19. Par conséquent, des antiviraux oraux sont nécessaires pour traiter les cas de COVID-19 chez les personnes non vaccinées et immunodéprimées. Ces antiviraux pourraient également être efficaces pour le traitement des cas de rupture vaccinale.
Les scientifiques pensent que si les antiviraux oraux contre le coronavirus (CoV) de nouvelle génération pouvaient être utilisés pendant les premiers stades de l’infection, cela pourrait réduire les transmissions domestiques, minimiser les séquelles à long terme du COVID-19 et réduire le taux d’hospitalisation.
Thérapies pour la maladie COVID-19
Plusieurs thérapies antivirales à action directe (DAA) sont utilisées pour le traitement des patients COVID-19, par exemple, les anticorps monoclonaux (mAb) approuvés par l’EUA et le remdesivir approuvé par la FDA (RDV, GS-5734). Comme tous les mAb doivent être administrés par injection, ils ne peuvent pas être facilement utilisés pour traiter les patients. En outre, certaines des variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 (VoC) sont résistantes à la première ligne de thérapies mAb. De nombreux AAD tels que les analogues nucléosidiques molnupiravir (MPV, EIDD-2801), AT-527 et l’inhibiteur de MPro PF-07321332 font l’objet d’essais cliniques chez l’homme.
Avantages des médicaments analogues nucléosidiques
La protéine de pointe du SARS-CoV-2 peut subir des mutations et la plupart des thérapies et vaccins qui ont été développés ciblent cette protéine. Contrairement aux mAb, qui ciblent également la protéine de pointe du SRAS-CoV-2, les médicaments analogues nucléosidiques ciblent des régions hautement conservées telles que l’enzyme virale conservée parmi le CoV, c’est-à-dire l’ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp) nsp12. Par conséquent, le degré élevé de régions conservées rend ces médicaments efficaces contre de nombreuses variantes.
Même si des recherches antérieures ont décrit l’efficacité thérapeutique du RDV contre le SRAS-CoV-2 dans des modèles animaux et des essais cliniques humains, son mode d’administration (intraveineuse) a limité son utilisation généralisée car il nécessite du personnel et des installations de santé qualifiés. Par conséquent, une thérapie antivirale orale efficace ou des thérapies combinées qui peuvent être facilement obtenues en pharmacie et auto-administrées par le patient peuvent avoir d’immenses impacts positifs sur la santé publique mondiale.
Une nouvelle étude
Les scientifiques ont développé un promédicament nucléosidique GS-621763 qui peut être administré par voie orale. Le GS-621763 est un promédicament biodisponible par voie orale du GS-441524, le nucléoside parental du remdesivir, ciblant le RdRp hautement conservé. Ainsi, ce médicament peut se métaboliser à l’intérieur des cellules et produire le même nucléoside triphosphate actif formé par le RDV. Une nouvelle étude publiée le bioRxiv* serveur de préimpression axé sur l’activité antivirale in vitro dans divers modèles cellulaires et l’efficacité thérapeutique in vivo du GS-621763 oral dans un modèle murin de pathogenèse du SRAS-CoV-2. Une version pré-imprimée de l’étude est disponible sur le serveur bioRxiv*, tandis que l’article est soumis à une évaluation par les pairs.
Cette étude a révélé que le GS-621763 présentait une activité antivirale prometteuse dans des lignées cellulaires pulmonaires et dans deux systèmes de culture de cellules pulmonaires primaires humaines différents. Le profil pharmacocinétique proportionnel à la dose associé à l’administration orale de GS-621763 chez les souris infectées par le SRAS-CoV-2 a été étudié. Dans le modèle murin COVID-19, il a été rapporté que le GS-621763 abaisse considérablement la charge virale et améliore la pathologie pulmonaire grave et les fonctions pulmonaires. De plus, le GS-621763 a empêché la perte de poids corporel des souris infectées, ce qui n’était pas le cas pour le groupe témoin.
Les chercheurs ont comparé l’efficacité du GS-621763 avec le molnupiravir. En effet, le molnupiravir est également un antiviral analogue nucléosidique oral et fait actuellement l’objet d’essais cliniques chez l’homme. Fait intéressant, ils ont observé que ces deux médicaments possèdent une efficacité similaire. Par conséquent, cette étude a fourni des données précliniques de preuve de concept pour montrer que l’analogue ester biodisponible par voie orale du RDV GS-621763 possède des effets antiviraux contre le SAS-CoV-2. Par conséquent, l’efficacité du GS-621763 pour le traitement du COVID-19 chez l’homme doit être davantage validée dans des essais cliniques sur l’homme.
Conclusion et recherches futures
Les scientifiques sont optimistes quant au fait que les thérapies antivirales orales qui ciblent les protéines virales conservées possèdent une utilité thérapeutique optimale contre les futures VoC émergentes. Les auteurs de cette étude visaient à déterminer l’efficacité de combinaisons d’antiviraux dans des modèles murins de pathogenèse du SRAS-CoV-2. Ils visaient également à comprendre l’inhibition de la transmission du virus entre animaux, dans d’autres modèles animaux, comme les hamsters et les furets. La présente étude a fourni des données précliniques sur un promédicament analogue de nucléoside biodisponible par voie orale, le GS-621763. Si ce médicament s’avérait sûr et efficace dans les essais cliniques sur l’homme, il pourrait aider à contenir cette pandémie et les futures épidémies de CoV.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.