Une équipe de scientifiques des États-Unis a récemment révélé l’efficacité antivirale de l’ARN tige-boucle 14, un agoniste de RIG-1, dans le contrôle de l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) chez la souris. Le composé réduit le risque de maladie à coronavirus sévère 2019 (COVID-19) en inhibant la réplication virale dans les voies respiratoires inférieures. L’étude est actuellement disponible sur le bioRxiv* serveur de préimpression.
Sommaire
Arrière-plan
Le SRAS-CoV-2, l’agent pathogène responsable du COVID-19, attaque principalement les voies respiratoires supérieures et inférieures pour développer une grande variété de symptômes, allant de la fièvre légère et de la toux sèche à la pneumonie sévère et à l’insuffisance respiratoire.
Le système immunitaire inné joue un rôle crucial en tant que première ligne de défense pour empêcher la propagation du SRAS-CoV-2 aux voies respiratoires inférieures où il provoque de graves complications. Grâce aux récepteurs de reconnaissance de formes, tels que RIG-1 et les récepteurs de type Toll, le système immunitaire inné reconnaît les antigènes viraux et induit la production d’interférons de type 1. Lors de la sécrétion, les interférons de type 1 agissent via des récepteurs spécifiques pour induire l’expression de gènes stimulés par les interférons avec de puissantes activités antivirales.
Compte tenu de l’importance de la réponse de l’interféron dans l’infection par le SRAS-CoV-2, les scientifiques ont étudié l’efficacité antivirale de l’ARN tige-boucle 14 (SLR 14), qui est un activateur/agoniste synthétique du récepteur de reconnaissance de formes RIG-1, dans la prévention Infection par le SRAS-CoV-2 chez la souris.
En ce qui concerne le mode d’action, des études antérieures ont montré que le SLR 14 active spécifiquement RIG-1 pour initier une réponse d’interféron de type 1 dans les 2 heures suivant l’administration intraveineuse chez la souris.
Remarques importantes
Des souris transgéniques exprimant l’enzyme humaine de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) ont été utilisées pour examiner l’efficacité thérapeutique du SLR 14. Les souris ont été soumises à une provocation intranasale avec le SARS-CoV-2 et ont reçu le SLR 14 par injection intraveineuse 4 heures après l’infection.
Par rapport aux souris non traitées, les souris traitées au SLR 14 ont montré une amélioration spectaculaire de la perte de poids corporel et du taux de mortalité au jour 8 après l’infection. De plus, des analyses des tissus pulmonaires basées sur la RT-PCR et le test sur plaque ont révélé que le traitement au SLR 14 réduisait significativement le niveau d’ARN viral et éliminait le virus infectieux. L’élimination du virus infectieux des poumons a entraîné une expression atténuée des gènes stimulés par l’interféron, notamment Cxcl9, Isg15 et Usp18.
Au jour 5 post-infection, une infiltration pulmonaire significativement réduite de macrophages pro-inflammatoires dérivés de monocytes a été observée chez les souris traitées avec SLR 14. De plus, ces souris ont montré une expression réduite des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II sur les monocytes.
Pour déterminer le mode d’action du SLR 14, des souris ont été prétraitées (2 heures avant l’épreuve virale) avec du SLR 14 et/ou des anticorps neutralisants qui bloquent la signalisation de l’interféron de type 1. Bien que le prétraitement avec seulement le SLR 14 ait protégé de manière significative les souris contre l’infection par le SRAS-CoV-2, aucun avantage de ce type n’a été observé chez les souris prétraitées avec le SLR 14 et les anticorps neutralisants. Des résultats similaires ont été obtenus de in vivo expériences menées sur des souris déficientes en récepteurs d’interféron. Prises ensemble, ces observations révèlent que le SLR 14 médie son activité antivirale via la signalisation de l’interféron de type 1.
L’activité antivirale médiée par l’interféron de SLR 14 a été observée dans le parenchyme pulmonaire et la trachée dès le troisième jour après l’infection. Cependant, une protection significative contre le SLR 14 dans la cavité nasale n’a été observée qu’au jour 8 après l’infection. Ces observations indiquent que l’administration de SLR 14 dans la cavité nasale pourrait être bénéfique pour prévenir l’infection par le SRAS-CoV-2 à un stade précoce.
En ce qui concerne l’absorption cellulaire, les résultats ont révélé que le SLR 14 est principalement absorbé par les cellules épithéliales pulmonaires et les macrophages inflammatoires. Ceci justifie en outre la diaphonie entre le SLR 14 et la signalisation d’interféron.
En ce qui concerne le moment du traitement, les résultats ont révélé que le SLR 14 offre la protection la plus élevée lorsqu’il est administré 16 ou 2 heures avant l’infection ou 4 heures après l’infection. Cependant, une baisse progressive du niveau de protection a été observée lorsque SLR 14 a été administré 24, 48 ou 72 heures après l’infection. Ces observations indiquent que le SLR 14 est plus bénéfique comme médicament prophylactique ou prophylactique post-exposition précoce que comme médicament thérapeutique.
Pour évaluer le potentiel thérapeutique du SLR 14, des souris immunodéprimées ont été traitées avec du SLR 14 et/ou des anticorps bloquant l’interféron 7 jours après l’infection par le SRAS-CoV-2. Les résultats ont révélé que le SLR 14 réduisait significativement la charge virale pulmonaire d’une manière dépendante de l’interféron au jour 14 post-infection.
En ce qui concerne la protection antivirale à large spectre, les résultats ont révélé que l’administration intraveineuse de SLR 14 quatre heures après l’infection pourrait fournir une protection complète contre les variantes P.1 et B.1.526 du SRAS-CoV-2. Cependant, le SLR 14 s’est avéré moins efficace contre les variantes B.1.351 et B.1.1.7.
Importance de l’étude
L’étude met en évidence l’efficacité antivirale du SLR 14, un agoniste de RIG-1, pour fournir une protection contre le SRAS-CoV-2 et ses variantes. En régulant la signalisation de l’interféron, le SLR 14 inhibe considérablement la réplication du SRAS-CoV-2 dans les voies respiratoires inférieures et réduit le risque de COVID-19 sévère.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
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