De nombreux patients atteints de myélome multiple, un type de cancer du sang, finissent par développer une résistance à un traitement après l’autre. C’est en partie parce que les cellules souches cancéreuses sont les moteurs de la maladie – des cellules qui se renouvellent continuellement. Si une thérapie ne peut pas détruire complètement ces cellules souches malignes, le cancer est susceptible de réapparaître.
Des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego et d’Ionis Pharmaceuticals adoptent une nouvelle approche ciblée du traitement du myélome: faire taire l’IRF4, un gène qui permet aux cellules souches de myélome et aux cellules tumorales de proliférer et de survivre. Des études antérieures ont montré que des niveaux élevés d’IRF4 sont associés à des taux de survie globale plus faibles pour les patients atteints de la maladie.
Dans une étude publiée le 20 janvier 2021 dans Cellule souche cellulaire, l’équipe détaille leurs succès dans l’inhibition de l’IRF4 avec un oligonucléotide antisens, un morceau d’ADN spécialement conçu pour se lier au matériel génétique codant pour l’IRF4, provoquant sa dégradation. L’oligonucléotide – un médicament antisens expérimental développé par Ionis et connu sous le nom de ION251 – a réduit le fardeau de la maladie, réduit l’abondance des cellules souches du myélome et augmenté la survie des souris porteuses d’un myélome humain, selon les données d’une étude préclinique.
Les auteurs disent que les résultats soutiennent un essai clinique de phase I récemment lancé pour évaluer l’innocuité et l’efficacité d’ION251 pour traiter les humains atteints de myélome.
En tant que scientifiques, nous n’avons généralement pas de contact direct avec les patients, pour nous rappeler quotidiennement ce que nos recherches pourraient faire ou pourquoi elles sont importantes. Mais j’ai travaillé avec un groupe de soutien local pour les patients atteints de myélome multiple. Ils m’inspirent. Ils posent les questions les plus perspicaces, et cela le rend vraiment personnel. J’espère que ce travail leur donnera éventuellement de nouveaux traitements potentiels pour prévenir les rechutes, et finalement guérir. «
Leslie Crews, PhD, co-auteur principal, professeur adjoint, Division de médecine régénérative, UC San Diego School of Medicine
L’école de médecine de l’UC San Diego et Ionis Pharmaceuticals collaborent depuis longtemps au développement de médicaments antisens expérimentaux. Plusieurs médicaments antisens Ionis ont été approuvés dans le commerce, y compris SPINRAZA approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, une thérapie pour l’atrophie musculaire spinale. De plus, plusieurs autres thérapies font actuellement l’objet d’essais cliniques.
L’un des défis auxquels sont confrontés les chercheurs sur le myélome est que les cellules myélomateuses ne poussent pas bien dans les boîtes de laboratoire. Pour étudier la maladie et tester de nouveaux traitements, la meilleure méthode, a déclaré Crews, est de transplanter des cellules de myélome humain dans des souris dépourvues de système immunitaire et ne rejetteront donc pas les cellules humaines – en faisant des avatars de chaque patient unique, d’une certaine manière. .
L’équipe a testé ION251 sur ces avatars de souris myélomateuses. Par rapport aux souris non traitées, les souris traitées avaient significativement moins de cellules myélomateuses après deux à six semaines de traitement. De plus, 70 à 100% des souris traitées ont survécu, contrairement à aucune des souris témoins non traitées. Il y avait 10 souris dans chaque groupe de traitement ou de contrôle et elles ont reçu des doses quotidiennes de ION251 ou un contrôle pendant une semaine, suivies de trois doses par semaine.
Dans des expériences séparées utilisant des cellules humaines isolées de myélome ou d’échantillons de donneurs sains, les doses de ION251 utilisées étaient suffisantes pour éradiquer les cellules souches du myélome tout en épargnant les cellules sanguines saines.
«Les résultats de ces études précliniques étaient si frappants que la moitié des images de microscopie que nous avons prises pour comparer les échantillons de moelle osseuse entre les souris traitées et non traitées revenaient toujours vierges – chez les souris traitées, nous ne pouvions trouver aucune cellule de myélome à notre disposition », a déclaré Crews, qui est également membre associé du Moores Cancer Center et membre de l’Institut de recherche clinique et translationnelle Altman à l’UC San Diego. « Cela rend la science plus difficile, mais cela me donne de l’espoir pour les patients. »
En plus de fonctionner seul, le traitement a amélioré la sensibilité des cellules tumorales du myélome aux thérapies anticancéreuses standard. Les chercheurs ont également exploré les mécanismes en jeu et décrit les effets moléculaires de l’inhibition de l’IRF4 – des informations qui clarifient à la fois comment le myélome se forme en premier lieu et comment le traitement fonctionne.
«Ces études de preuve de principe permettront le développement clinique rapide de l’inhibition de l’IRF4 médiée par les oligonucléotides antisens pour prévenir la rechute du myélome provoquée par les cellules souches cancéreuses résistantes aux médicaments», a déclaré la co-auteur principal Catriona Jamieson, MD, PhD, Koman Family Chaire présidentielle de recherche sur le cancer, directeur adjoint du Moores Cancer Center, directeur du Sanford Stem Cell Clinical Center et directeur de la CIRM Alpha Stem Cell Clinic à l’UC San Diego Health.
L’essai clinique de phase I pour évaluer l’innocuité de ION251, parrainé par Ionis Pharmaceuticals, recrute actuellement des participants au Moores Cancer Center à l’UC San Diego Health et ailleurs. Plus d’informations sont disponibles sur Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04398485.
« Cette collaboration illustre la puissance de la combinaison de la technologie antisens d’Ionis pour cibler des facteurs auparavant non médicamentables dans le cancer, avec la recherche universitaire, translationnelle et clinique de classe mondiale d’institutions telles que l’UC San Diego pour apporter rapidement des médicaments prometteurs aux patients désespérément dans le besoin, », a déclaré le co-auteur principal A. Robert MacLeod, PhD, vice-président et responsable de la franchise de l’oncologie chez Ionis Pharmaceuticals.
Selon le National Cancer Institute, le myélome multiple est le deuxième cancer du sang le plus fréquent aux États-Unis, avec plus de 32000 nouveaux cas prévus en 2020 et une survie à cinq ans de seulement 53,9%.
La source:
Université de Californie – San Diego
Référence du journal:
Mondala, PK, et coll. (2021) L’inhibition oligonucléotidique antisens sélective de l’IRF4 humain empêche la régénération du myélome malin via la perturbation du cycle cellulaire. Cellule souche cellulaire. doi.org/10.1016/j.stem.2020.12.017.