Une étude récente a révélé que la vimentine extracellulaire peut se lier à la protéine de pointe du coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère in vitro, et les anticorps contre la vimentine peuvent réduire l’infectivité du virus jusqu’à 80%. Cela suggère que la vimentine pourrait aider la liaison du virus aux cellules hôtes et aider à l’infection.
Images d’immunofluorescence de la vimentine nulle coloration mEF positive pour la vimentine extracellulaire après exposition au surnageant de neutrophiles activés par NETosis, indiquant l’acquisition de vimentine extracellulaire par des cellules qui n’expriment pas la vimentine.
Le SRAS-CoV-2 infecte les humains en se liant à l’enzyme de conversion de l’angiotensine humaine 2 (ACE2). L’ACE2 est exprimé dans les poumons, les reins et le tractus gastro-intestinal. Cependant, des études suggèrent que l’ACE2 seul n’est pas suffisant pour l’infection par le SRAS-CoV-2.
L’expression de l’ACE2 est faible dans le système respiratoire par rapport à d’autres organes. Bien que la protéine de pointe de SARS-CoV-2 ait une forte affinité de liaison avec ACE2, son taux de liaison est lent. In vitro les tests montrent que la mi-temps pour la liaison maximale est d’environ 30 s à des concentrations beaucoup plus élevées que celles trouvées in vivo. Cela suggère qu’il existe un autre récepteur important qui aide à la liaison du SRAS-CoV-2 aux cellules hôtes. Certains co-récepteurs possibles comprennent les neuropilines, l’héparane sulfate et les acides sialiques.
Il existe plusieurs études soutenant la possibilité de la vimentine de surface cellulaire, une protéine de filament intermédiaire, facilitant la liaison et l’absorption de différents virus, y compris le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS). La vimentine est sécrétée dans l’espace extérieur des cellules et peut être produite par différents types de cellules.
L’expression de ACE2 et TMPRSS2, une autre enzyme facilitant la liaison du SARS-CoV-2 aux cellules hôtes, est élevée dans les cellules nasales, qui contiennent également de la vimentine. Ainsi, il est probable que la vimentine de surface cellulaire puisse être un co-récepteur du SRAS-CoV-2.
La vimentine se lie à la protéine de pointe du SRAS-CoV-2
Dans une étude publiée dans le bioRxiv * preprint server, les chercheurs rapportent que la vimentine peut agir comme un co-récepteur pour la liaison du SARS-CoV-2 à la cellule hôte, et que les anticorps contre la vimentine peuvent bloquer jusqu’à 80% de l’absorption cellulaire du SARS-CoV-2.
Présence de vimentine extracellulaire dans les poumons humains, les fluides des voies respiratoires et les tissus adipeux. (a) Coloration positive de la vimentine extracellulaire (verte) dans les poumons humains, les tissus adipeux et les expectorations provenant de patients atteints de fibrose kystique (FK). La vimentine apparaît sur la face apicale des pneumocytes de type I et de type II. ADN coloré avec DAPI. (b) Il existe de nombreuses voies internes et exogènes par lesquelles la vimentine peut être trouvée dans les épithéliums pulmonaires et d’autres tissus, sous des formes intracellulaires ou de surface cellulaire (représentées sous forme de filaments verts). La vimentine est exprimée directement par les cellules mésenchymateuses, les cellules ayant subi une EMT, les cellules cancéreuses, les fibroblastes sénescents, et de manière intéressante par les cellules liées et infectées par le virus du SRAS (voir tableau 1). Les sources exogènes de vimentine sont largement liées à la réponse immunitaire et aux lésions tissulaires sous la forme de vimentine exportée par les neutrophiles, les Tlymphocytes, les monocytes / macrophages et les exosomes. Schémas générés avec Biorender.com.
La vimentine est présente dans les cellules épithéliales nasales et pulmonaires, et elle peut également être présente dans l’espace extracellulaire des poumons et d’autres tissus. En utilisant un anticorps anti-vimentine et une coloration, les auteurs ont confirmé la présence de vimentine dans les cellules pulmonaires et dans l’espace extracellulaire des poumons. Ils ont également trouvé de la vimentine dans le tissu adipeux humain (graisse corporelle); il s’agit d’une constatation particulièrement pertinente, compte tenu du statut à haut risque des personnes obèses à la maladie à coronavirus grave ou critique 2019 (COVID-19).
Les auteurs ont découvert que les particules de type virus (VLP) recouvertes de la protéine de pointe SARS-CoV-2 pouvaient se lier à la vimentine humaine, exprimée par des bactéries. Combinant la diffusion dynamique de la lumière et la microscopie à force atomique, ils ont constaté que lors de l’ajout de vimentine, la taille des VLP augmentait, indiquant que la vimentine pouvait se lier au SRAS-CoV-2. Il n’y avait pas de changement de taille de la VLP lors de l’addition aux brins d’ADN, montrant que la vimentine se lie spécifiquement au SARS-CoV-2.
L’équipe a ensuite testé l’effet de plusieurs anticorps contre la vimentine sur l’infectivité du virus sur des lignées de cellules épithéliales de rein et de poumon humains exprimant ACE2. Ils ont utilisé des anticorps comme le Pritumumab, un anticorps IgG d’origine humaine, un anticorps polyclonal de poulet, un autre anticorps d’origine humaine ciblant la vimentine C-terminale et un anticorps monoclonal de lapin contre le N-terminal.
Lorsqu’ils ont exposé la cellule épithéliale au Pritumumab avant l’infection par le SRAS-CoV-2 VLP, les chercheurs ont constaté une diminution de l’infectiosité, avec une réduction maximale de 60%, avec une concentration croissante de Pritumumab. L’anticorps polyclonal a réduit l’infection de 80%, tandis que l’anticorps de lapin n’était pas efficace pour prévenir l’infection. Cela suggère que les anticorps ciblés sur la vimentine C-terminale étaient plus efficaces que ceux ciblant le N-terminal.
La vimentine peut faciliter la liaison du SARS-CoV-2 à l’ACE2
Les résultats suggèrent que la vimentine extracellulaire peut se lier à la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 et aider le virus à infecter les cellules hôtes. Les auteurs ont également constaté que même les cellules qui n’expriment pas la vimentine peuvent obtenir de la vimentine de surface à partir des régions extracellulaires par un processus appelé NETosis neutrophile. Il s’agit d’un mécanisme de défense chez les hôtes, où les neutrophiles éjectent de grandes nappes d’ADN qui peuvent piéger les bactéries.
Implication de la vimentine dans les interactions du pic 2-ACE2. (a) La vimentine de surface cellulaire agit comme un corécepteur qui améliore la liaison au virus SARS-CoV-2 dans des voies de fusion directe ou endocytiques pour améliorer l’enveloppement et l’endocytose du virus. Une simulation de la dynamique moléculaire du virus SRAS-CoV-2 au niveau d’une membrane de coque élastique montre que la liaison de la vimentine extracellulaire avec la protéine de pointe du virus facilite l’enroulement de la membrane cellulaire autour du virus. La fraction des pointes liées à la vimentine de surface (b) et le degré d’enveloppement de la membrane (c) augmentent à mesure que la densité numérique de la vimentine de surface augmente. La rigidité en flexion de la membrane finie (40 kBT, carrés bleus) améliore l’enroulement par rapport au boîtier sans rigidité en flexion (0 kBT, cercles rouges).
Ils ont trouvé des fibroblastes d’embryons de souris qui n’avaient pas de vimentine devenu positif pour la vimentine lorsqu’ils étaient exposés à des neutrophiles avec de la vimentine.
En raison de la vitesse lente de liaison de la protéine de pointe-ACE2, l’interaction virale serait considérablement augmentée si le virus était d’abord immobilisé par un événement de liaison rapide. Le taux de liaison de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 à la vimentine est probablement plus élevé que celui du virus à l’ACE2, bien que les taux doivent encore être mesurés.
Ainsi, la vimentine extracellulaire servirait de co-récepteur critique, se liant et s’engageant avec le virus SARS-CoV-2 à la surface de la membrane cellulaire, améliorant sa délivrance au récepteur ACE2 », écrivent les auteurs.
Comprendre comment la vimentine est exprimée et transportée sera donc important dans le traitement des infections virales et pourrait être une nouvelle cible pour les thérapies contre le SRAS-CoV-2.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
