La variante génétique protectrice associée à la maladie d'Alzheimer améliore les fonctions clés des cellules immunitaires

Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Université de Finlande orientale a révélé que le variant génétique PLCG2-P522R, qui protège contre la maladie d'Alzheimer, améliore plusieurs fonctions clés des cellules immunitaires. Les résultats obtenus dans l'étude mettent en évidence l'importance des cellules immunitaires comme cible du développement futur de nouvelles thérapies contre la maladie d'Alzheimer.

La maladie d'Alzheimer est la forme la plus courante de démence avec plus de 40 millions de personnes touchées dans le monde.

À ce jour, il n'existe pas de thérapies pour la prévention ou le traitement efficace de la maladie. De nombreux gènes de risque associés à la maladie d'Alzheimer récemment identifiés sont exprimés préférentiellement ou exclusivement dans la microglie, les cellules immunitaires du cerveau.

Une étude menée en collaboration avec l'Université de Finlande orientale et l'institut allemand DZNE a étudié le rôle de la microglie spécifique Plcg2-P522R variant génétique dans la maladie d'Alzheimer et a constaté qu'il améliore plusieurs fonctions spécifiques aux cellules immunitaires. Les résultats ont été publiés dans le Neurodégénérescence moléculaire journal.

Une étude d'association pangénomique de 2017, qui comprenait une cohorte finlandaise de patients atteints de la maladie d'Alzheimer et de témoins sains, a identifié des loci de risque associés à la maladie d'Alzheimer dans trois gènes, TREM2, ABI3 et PLCG2, qui sont principalement exprimées dans la microglie.

Plusieurs variantes génétiques du TREM2 Il a été démontré que le gène augmente le risque de maladie d'Alzheimer. Celles-ci TREM2 les variantes entraînent une perte partielle de la fonction du récepteur et nuisent à l'activation de la microglie.

Par conséquent, l'élimination de la β-amyloïde, qui s'accumule dans le cerveau pendant la maladie d'Alzheimer, est réduite. Récemment, il a été montré que l'enzyme phospholipase C gamma 2 (PLCy2) est impliquée dans la voie de signalisation initiée par TREM2. le PLCG2Le variant -P522R réduit le risque de développer la maladie d'Alzheimer, mais ses effets sur les fonctions des cellules immunitaires n'ont pas été décrits précédemment.

Il est intéressant de savoir comment plusieurs gènes de risque associés à la maladie d'Alzheimer affectent les fonctions des cellules microgliales par la même voie de signalisation. Il montre que cibler cette voie et les fonctions cellulaires qu'elle régule peut avoir un potentiel thérapeutique important dans le futur.« 

Mari Takalo, Chercheur postdoctoral, Institut de biomédecine, Université de Finlande orientale

La variante protectrice sensibilise et active les cellules immunitaires

Pour cette étude, un modèle de souris portant le Plcg2-Le variant génétique P522R a été développé en utilisant la technique d'édition de gène CRISPR-Cas9 en collaboration avec le groupe de recherche du professeur allemand Christian Haass à l'Institut DZNE.

Les chercheurs ont constaté que le Plcg2Le variant -P522R augmente l'activité enzymatique PLCγ2 et améliore la viabilité cellulaire, l'activité phagocytaire et la réponse immunitaire dans les macrophages périphériques ainsi que dans les cellules de type microglie.

Les résultats sont conformes à une étude récemment publiée dans laquelle la suppression du PLCG2 gène dans les cellules microgliales produites à partir de cellules souches induites par l'homme avait des effets opposés.

«Il est fascinant que les résultats générés à partir de cellules d'origines différentes qui ont été exposées à différentes méthodes de modification génétique, pointent tous dans une direction similaire.

Bien que ce ne soit que le début de la recherche sur le rôle de PLCγ2 dans le contexte de la maladie d'Alzheimer, ces résultats encouragent à poursuivre des études plus poussées », déclare Rebekka Wittrahm, chercheuse en phase précoce.

L'étude a également examiné les effets de la protection Plcg2-P522R variant dans le cerveau de souris. Les changements observés à la fois dans l'analyse de l'expression de l'ARN et dans l'étude d'imagerie TEP mesurant l'activité des cellules microgliales suggèrent une activité accrue des cellules microgliales chez Plcg2-P522R souris.

« Les cellules microgliales avec la modification génétique protectrice semblent être plus sensibles à divers stimuli environnementaux et pourraient donc devenir plus efficaces pour éliminer les substances nocives pour le cerveau, telles que les β-amyloïdes. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour découvrir exactement comment les cellules microgliales sensibilisées réagir en présence de changements liés à la maladie d'Alzheimer dans le cerveau vieillissant », résume Takalo.

«Il est essentiel que nous puissions étudier le rôle des gènes associés à la maladie d'Alzheimer de manière exhaustive à l'Université de Finlande orientale, de l'identification du gène de risque à d'autres études fonctionnelles sur des modèles animaux et des cohortes de patients», déclare le professeur Mikko Hiltunen, qui dirige le groupe de recherche.

La source:

Université de Finlande orientale

Référence du journal:

Takalo, M., et al. (2020) Le variant protecteur Plcγ2-P522R associé à la maladie d'Alzheimer favorise les fonctions immunitaires. Neurodégénérescence moléculaire. doi.org/10.1186/s13024-020-00402-7.

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