Des chercheurs de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center ont identifié les caractéristiques moléculaires et cellulaires des produits de perfusion de cellules CAR T anti-CD19 associées à la façon dont les patients atteints de lymphome à grandes cellules B (LBCL) réagissent au traitement et développent des effets secondaires.
L'équipe de recherche a également découvert que les changements précoces de l'ADN tumoral circulant une semaine après la thérapie par cellules CAR T peuvent être prédictifs de la réponse au traitement chez un patient particulier. L'article a été publié en ligne aujourd'hui en Médecine de la nature.
La thérapie cellulaire CAR T est très efficace contre la LBCL. Cependant, nous sommes confrontés à deux défis cliniques principaux: obtenir une rémission à long terme et gérer les événements indésirables associés au traitement. «
Michael Green, Ph.D, auteur correspondant à l'étude et professeur agrégé, lymphome et myélome, Université du Texas M. D. Anderson Cancer Center
Cette étude suggère que, au cours de la première semaine de traitement, les cliniciens peuvent être en mesure d'identifier un sous-ensemble de patients qui peuvent présenter des résultats plus mauvais ou des réactions indésirables au traitement, a déclaré Green. Cela permettrait à l'équipe de soins d'ajuster la thérapie pour améliorer l'efficacité ou d'agir pour atténuer la toxicité.
La signature des cellules CAR T, une réponse moléculaire précoce peut prédire des résultats à long terme
Pour cette étude, les chercheurs ont effectué une analyse monocellulaire sur des cellules CAR T afin d'étudier les profils d'expression génique dans les cellules perfusées. Les cellules CAR T ont été collectées à partir de ceux restant dans des poches de perfusion après le traitement de 24 patients atteints de LBCL. Ces profils génétiques ont été comparés aux réponses au traitement, déterminées trois mois après la perfusion par TEP / TDM.
«Lorsque nous examinons les caractéristiques des cellules CAR T infusées, nous avons constaté que les échantillons de patients qui étaient moins réactifs au traitement avaient épuisé les cellules T, alors que ceux qui ont connu des réponses complètes avaient des cellules T exprimant des signatures de« mémoire »», a déclaré le co- auteur correspondant Sattva Neelapu, MD, professeur de lymphome et myélome.
« De plus, une signature cellulaire de l'épuisement des lymphocytes T a été plus fréquemment trouvée chez les patients qui présentaient une mauvaise réponse moléculaire, et une mauvaise réponse moléculaire est généralement associée à des résultats à long terme moins positifs. »
En outre, les chercheurs ont analysé les réponses moléculaires précoces chez les patients en surveillant les changements dans l'ADN tumoral circulant entre le traitement et une semaine après la perfusion. L'ampleur du changement de l'ADN associé à la tumeur correspondait à la réponse, suggérant que les patients qui présentaient une réponse moléculaire précoce étaient plus susceptibles de ressentir une réponse clinique au traitement.
Les caractéristiques des cellules CAR T prédisent la probabilité d'effets secondaires graves
Les effets secondaires indésirables de la thérapie par cellules CAR T peuvent inclure le syndrome de libération des cytokines et le syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICANS). Ces événements indésirables peuvent retarder le rétablissement des patients et entraîner un besoin accru d'hospitalisation et de soins intensifs.
«Lorsque nous avons examiné le produit de perfusion, nous avons constaté qu'une population de cellules avec des caractéristiques similaires aux cellules myéloïdes, avec une signature transcriptionnelle de type monocyte, était associée au développement d'une neurotoxicité de haut niveau», a déclaré Green.
« La détection de ces cellules peut nous conduire par la suite à identifier des patients qui seraient plus à risque de développer une neurotoxicité, ce qui nous permet de fournir un traitement prophylactique avec des agents qui ciblent les caractéristiques cellulaires spécifiques. »
Un examen plus approfondi peut conduire à des informations sur les types et les attributs des cellules présentes dans le produit de perfusion CAR T.
«Cette étude nous dit également que certaines cellules rares et inattendues identifiées par une analyse de cellule unique pourraient être biologiquement importantes», a déclaré l'auteur co-correspondant Linghua Wang, M.D., professeur adjoint de médecine génomique. «À l'avenir, nous prévoyons de caractériser fonctionnellement ces cellules de type monocyte afin de mieux comprendre leurs mécanismes biologiques spécifiques à l'origine de ces résultats cliniques.
Ces résultats aideront les chercheurs à développer des interventions cliniques qui peuvent bloquer ou cibler ces cellules. Ils prévoient également de valider la capacité de l'ADN tumoral en circulation à prédire avec précision les résultats à long terme des patients.
La source:
Université du Texas M. D. Anderson Cancer Center
Référence du journal:
Deng, Q., et al. (2020) Caractéristiques des produits de perfusion de cellules CAR T anti-CD19 associées à l'efficacité et à la toxicité chez les patients atteints de lymphomes à grandes cellules B. Médecine de la nature. doi.org/10.1038/s41591-020-1061-7.