La pandémie actuelle de COVID-19 est due au coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère du virus à ARN simple brin (SRAS-CoV-2), généralement acquis par inhalation de gouttelettes respiratoires. Ce génome de coronavirus contient une abondance de séquences riches en GU qui sont associées à une activation immunitaire hyperinflammatoire et procoagulante. Une nouvelle étude publiée sur le serveur de pré-impression bioRxiv * en août 2020, rapporte les effets atténuants de la maladie d'une protéine sérique appelée amyloïde sérique P (SAP) chez des souris exposées à un peptide qui imite les signes cliniques d'un COVID-19 sévère chez l'homme.
Sommaire
Caractéristiques cliniques du COVID-19
Le COVID-19 peut provoquer une maladie grave à cause d'une tempête de cytokines, avec surproduction de cytokines qui recrutent des cellules immunitaires vers des organes sensibles, y compris les poumons. Même si les femmes sont aussi sensibles à l'infection que les hommes, la maladie grave chez les hommes dépasse de loin celle des femmes, par hospitalisation, les besoins en soins intensifs et les taux de mortalité, de 1,5 à 2 fois. Cette prédisposition ne semble pas être le résultat d'autres facteurs associés à la gravité du COVID-19 comme le diabète, le tabagisme ou les maladies cardiaques.
L'histologie pulmonaire caractéristique du COVID-19 sévère comprend une accumulation d'exsudat sans cellules protéiniques dans les alvéoles avec épaississement septal, avec infiltration de cellules immunitaires. Une activité de coagulation excessive est évidente chez de nombreux patients présentant une coagulation intravasculaire disséminée et des caillots de fibrine dans le tissu pulmonaire.
Les macrophages s'accumulent dans le tissu pulmonaire, contrairement à la prédominance neutrophile observée lorsque la pneumonie secondaire s'installe. Les cellules lymphoïdes innées (ILC) chez les patients COVID-19, en particulier les cellules NK, sont riches dans ce liquide bien que les lymphocytes du sang périphérique soient moins nombreux que chez les patients sains personnes.
ORN06 induit une inflammation pulmonaire
L'ARN simple brin (ssRNA) à haute teneur en GU produit des changements similaires dans le corps, provoquant une augmentation des cytokines inflammatoires. Dans le modèle murin actuel, lorsque le peptide ssRNA ORN06 a été injecté dans la veine de la queue, il a provoqué l'apparition d'un œdème pulmonaire et des saignements avec inflammation, ce qui a entraîné une mortalité dans les 72 heures.
L'aspiration d'ORN06 par des souris a provoqué les mêmes changements, à savoir un épaississement des septa avec inflammation et exsudation dans les alvéoles pulmonaires. Cependant, ces souris ne sont pas mortes, contrairement à celles qui ont reçu des injections dans la veine de la queue.
Les souris mâles ont développé des symptômes plus graves dans tous les cas après une aspiration ORN06 que les souris femelles. Ainsi, ce peptide peut imiter la réponse des hommes par rapport aux femmes à la maladie COVID-19.
SAP atténue la formation de caillots induite par ORN06 dans la BAL de souris. Les taches cellulaires de BALF au jour 3 ont été colorées avec du colorant de Wright-Giemsa. Les deux images de gauche sont des taches de cellules BALF de deux souris mâles témoins différentes. Les deux images du milieu sont des taches de cellules BALF de deux souris mâles différentes traitées avec un tampon après une insulte ORN06. Les deux images de droite sont des taches de cellules BALF de deux souris mâles différentes traitées avec SAP après une insulte ORN06. La barre est de 10 μm.
ORN06 augmente les niveaux de cytokines et les dépôts ressemblant à des caillots
Ces souris avaient également des niveaux élevés de plusieurs cytokines telles que IL-1β, IL-6, IL-12p70, IL-23. Des dépôts de fibrine ressemblant à des caillots ont été observés dans le liquide pulmonaire.
L'aspiration d'ORN06 augmente les cellules dans le liquide pulmonaire de souris
Dans COVID-19, il y a une augmentation dépendante de la gravité du nombre de monocytes «classiques» CD14 + CD16-DR + périphériques. Ceux-ci sont peut-être augmentés en raison des niveaux élevés d'IL-6 et de la formation de monocytes altérée dans la moelle osseuse. Les macrophages dans le liquide pulmonaire sont plus abondants chez les patients atteints de COVID-19 sévère et semblent être dérivés de monocytes recrutés dans le sang périphérique.
Parallèlement à cela, les macrophages CD11c + et CD45 + ont également été augmentés. Pourtant, leur origine n'est pas claire, qu'il s'agisse des macrophages pulmonaires résidents, de la conversion d'un type de macrophage en un autre ou de la migration de ces cellules du liquide interstitiel vers le poumon. Ce dernier est probable, disent les chercheurs.
SÈVE
Le sérum amyloïde P (SAP; PTX2) est un membre de la famille des pentraxines de protéines qui comprend la protéine C-réactive. Le SAP est fabriqué par les hépatocytes et sécrété dans le sang. SAP se lie à une variété de molécules, y compris l'ADN et les débris apoptotiques, les polysaccharides bactériens, les dépôts amyloïdes et les protéines bactériennes et virales.
SAP se lie également aux récepteurs de lectine de type C sur ces cellules. Sa présence semble avoir un effet atténuant sur la formation de monocytes et macrophages pro-inflammatoires et pro-fibrotiques tout en renforçant celle des macrophages qui inhibent la réponse immunitaire. En fait, il provoque également la sécrétion d'IL-10, qui est une cytokine anti-inflammatoire.
Chez les souris expérimentales exposées à un agent inflammatoire, l'administration de SAP conduit à des niveaux inférieurs de neutrophiles dans les poumons. Dans d'autres animaux et des essais cliniques humains, le SAP s'est avéré atténuer la formation de tissu fibreux et inhibe le virus de la grippe A d'une infection réussie.
SAP empêche l'accumulation de cellules dans les poumons induite par ORN06
Chez les souris qui avaient aspiré ORN06, l'administration d'injections de SAP a inhibé tous les changements inflammatoires pulmonaires et les cascades de sécrétion de cytokines. Cela suggère que cette protéine pourrait jouer un rôle thérapeutique dans la maladie grave de COVID-19 et d'autres conditions de maladie accompagnées d'une surécrétion de cytokines.
SAP a réduit l'accumulation de macrophages en réduisant le nombre de macrophages recrutés mais sans impact sur les macrophages résidant dans les poumons ou sans provoquer une augmentation des neutrophiles. Il a également empêché l'augmentation attendue des lymphocytes dans le liquide pulmonaire après l'administration d'ORN06.
SAP annule les effets ORN06 sur les poumons et les cytokines
Les ILC sont de puissants producteurs de nombreuses cytokines, qui peuvent dépendre du nombre et de la composition de cette population cellulaire. La tempête de cytokines observée dans le COVID-19 sévère est également reflétée par l'administration d'ORN06. Cependant, les injections SAP ont empêché ce changement.
La cytokine IL-17A est anti-inflammatoire et est exprimée à des niveaux plus élevés chez les souris femelles que chez les mâles. Ceci est, comme certaines autres maladies, un miroir d'une moindre sensibilité à l'agent pathogène ou à sa gravité chez l'un ou l'autre sexe. Alors que ORN06 réduit les niveaux d'IL-17A chez les souris femelles mais pas chez les mâles, cela a été inversé par l'administration SAP.
Implications
L'étude conclut: «Ensemble, nos résultats et les travaux décrits ci-dessus suggèrent la possibilité intrigante que l'aspiration d'oligonucléotides tels que ORN06 pourrait être un modèle simple pour l'infection COVID-19. En outre, le SAP a fortement atténué les effets de l'aspiration de l'ORN06, suggérant que le SAP pourrait être un traitement potentiel pour la maladie COVID-19 grave et peut-être d'autres maladies où une tempête de cytokines est un facteur contribuant à la gravité ou à la progression de la maladie.. »
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.